关于LUTATHERA

关于LUTATHERA*

（该药物的正式名称为“奥索瑞肽镥”,但其通常以商品名“LUTATHERA”相称,因此本页面中将其表述为“LUTATHERA”）

1. 关于生长抑素

人体内存在着各种激素,它们共同保持体内环境平衡,从而维持生命。生长抑素是激素的一种,最初由脑的一部分（下丘脑）和胰腺等分泌而来。这种生长抑素通过与一种被称为生长抑素受体的蛋白质结合而发挥作用,主要具有对其他激素的功能进行抑制的作用。
众所周知,这种生长抑素受体会在神经内分泌肿瘤的细胞表面上以高频率异常丰富地表达。虽然已知生长抑素与肿瘤细胞上的生长抑素受体结合后具有抑制肿瘤细胞增殖的作用,但生长抑素有个特点,即它在生物体内会被快速分解,从而失去效果。于是,人们便开发出了与生长抑素非常相似且效果更持久的人工蛋白质——生长抑素类似物,并将其用于治疗神经内分泌肿瘤引起的症状以及延缓肿瘤进展。

2. 关于LUTATHERA

LUTATHERA是一种将镥-177与生长抑素类似物相结合的药品,通过静脉滴注给药时,本品会与生长抑素受体结合,而镥-177便会被肿瘤摄取。镥-177被称为放射性同位素,其可通过发出射线抑制肿瘤细胞的增殖,从而抑制肿瘤增大。

一听到射线,可能有很多人就会联想到暴露在辐射下等的危险场面。然而,LUTATHERA中所用的镥-177发出的大部分射线都是对治疗有益的β射线（贝塔射线）,该射线的特点是体内射程最大只能达到约2.2mm（平均不到1mm）。因此,被肿瘤摄取的镥-177发出的β射线具有可攻击肿瘤细胞,同时对肿瘤周围的正常细胞造成的损伤较小的优点。此外,镥-177还会发出部分被称为γ射线（伽马射线）的这类射线,因此还具有能够通过影像描绘出肿瘤中所浓聚药物的优点。并且,当LUTATHERA被注入体内时,大部分会通过尿液快速排出,因此对于大多数患者而言,体内释放的辐射剂量在给药次日就会低于既定标准值,可以出院并开始日常生活。

3. LUTATHERA的适用患者

LUTATHERA治疗适用于被诊断为神经内分泌肿瘤且因转移、复发或浸润肿瘤周围或重要血管而无法进行手术的患者。在这种状态下很难治愈,主要依靠药物治疗以期缓解症状、延长生命。目前神经内分泌肿瘤的药物治疗除了兰瑞肽、奥曲肽等生长抑素类似物治疗以外,还有依维莫司、舒尼替尼等分子靶向药物治疗,以及以链佐星联合5-FU为代表的抗癌药治疗。如“2. 关于LUTATHERA”中所述,LUTATHERA通过与一种被称为生长抑素受体的蛋白质结合而发挥作用。因此,有必要事先确认肿瘤中是否有生长抑素受体表达。用于确认生长抑素受体的检查不仅有生长抑素受体闪烁扫描和病理学确认方法,还有用于确认生长抑素受体的特殊PET检查（被称为68Ga-DOTATATE PET检查）。详情请咨询主治医生。

（DOTATATE-PET检查在欧美得到了广泛应用,但截至2024年,其尚未在日本获得批准）

给予LUTATHERA后,在体内释放的辐射剂量低于退出病室的既定标准（退出标准）之前,患者不能离开有特殊配备的单间。在此期间,为避免辐射暴露,医务人员将无法直接协助患者,因此上厕所、吃饭等需要患者独立完成。另请注意,在这种情况下医生和护士难以直接诊察患者,因此将主要通过放置在病室内的平板设备等进行沟通。
此外,由于大部分LUTATHERA将通过尿液从肾脏排出,若患者的肾功能明显下降,则LUTATHERA会滞留在体内,导致后述不良反应的风险增加,因此不能给予本品。

可以进行LUTATHERA治疗的患者

•  经病理诊断确诊为神经内分泌肿瘤的患者
• 通过生长抑素受体闪烁扫描或68Ga-DOTATATE PET检查等,确认了肿瘤中有生长抑素受体表达的患者
• 能够在没有帮助的情况下自行完成排尿、摆菜收桌以及服药管理的患者
• 肾功能良好的患者
• 入住医院单间后也同样可以使用平板设备或分机电话与医务人员沟通的患者

4. LUTATHERA的不良反应

以下列出了于日本实施的临床试验中的典型不良反应。括号内的数字为相应不良反应的发生率。

作呕感（67%）、腹泻（52%）、食欲不振（52%）、淋巴细胞减少（48%）、疲倦（38%）、脱发（29%）、味觉障碍（24%）、肾功能损害（17%）。

为了预防这些不良反应中常见的作呕感,本院在给予LUTATHERA时会预先组合使用多种强效止呕药,这些药物是在给予抗癌药时会用到的。此外,众所周知,虽然LUTATHERA会随尿液排出体外,但若被肾脏重吸收将引起肾功能损害。因此,还会通过同时静脉滴注LYSAKARE*来干扰LUTATHERA被肾脏重吸收以预防肾脏损害。

（该药物的正式名称为“L-盐酸赖氨酸/L-盐酸精氨酸”,但其通常以商品名“LYSAKARE”相称,因此本页面中将其表述为“LYSAKARE”）

另外,日本国外报告有少见但严重的不良反应,即骨髓增生异常综合征（1%）和急性髓系白血病（1%）,因此即使在LUTATHERA治疗后,本院也会对病程进行慎重观察。如果出现严重不良反应等情况,本院将采取推迟后续各药物的给药、减少给药量或追加给予抑制不良反应的药物等措施,在控制不良反应程度的同时继续进行治疗。

此外,还可能会有滴注本身产生的影响,如药物渗漏到血管外时引起的皮肤损伤。因此,如发现滴注部位肿胀或发红,请尽快联系我们。

关于主要不良反应的说明

（1）作呕感、食欲不振

本院将预先组合几种止呕药进行预防性用药,以尽可能预防作呕感。

（2）腹泻

症状较轻时使用止泻药即可好转,但如果腹泻次数增加,则可能导致脱水,甚至危及生命。在症状长时间持续的情况下,将采用静脉滴注治疗。如患有腹泻,则会存在粪便导致的辐射暴露风险,因此在治疗开始前患有腹泻时请务必告知主治医生。

（3）淋巴细胞减少

白细胞,尤其是淋巴细胞,它起到保护身体免受细菌、病毒和寄生虫侵害的作用（免疫功能）,因此,一旦淋巴细胞没有达到一定数量,人体就会容易受到感染。感染可能会导致发冷、颤抖或发热超过38℃。如有此类症状,请立即告知主治医生。当淋巴细胞严重减少或伴有发热时,将进行服用抗菌药、静脉滴注等治疗。

（4）疲倦

在大多数情况下,疲倦和疲劳会随着休息而改善,但有些人可能即使在休息后也总是不见好转,或者“疲倦”、“疲劳”非常严重,以至于难以进行日常活动。

（5）脱发

在治疗结束一段时间后,头发会开始生长并逐渐恢复原样。

（6）味觉障碍

其原因包括味觉感受细胞或神经受损、唾液分泌减少和缺锌等。味觉障碍可能会导致食物味道发生改变,造成食量减少和营养状况恶化。在治疗结束一段时间后,味觉障碍会逐渐恢复正常。

（7）肾功能损害

有的患者会自觉身体水肿或容易疲劳,但大多是通过血液检查发现的。如果出现显示肾功能受损的检查值异常,则可能会减少LUTATHERA的剂量,或者暂停或停止治疗。

（8）骨髓增生异常综合征

血细胞大致分为三类：运输氧气的“红细胞”、参与止血的“血小板”和担负免疫功能的“白细胞”。骨髓增生异常综合征是一种骨髓中的造血干细胞发生异常而无法生成正常血细胞的疾病。正常血细胞减少会导致出现贫血、出血倾向和感染伴有的发热等症状。此外,在部分患者中,骨髓增生异常综合征可能会发生进展,并转化为“急性髓系白血病”。

（9）急性髓系白血病

这是一种骨髓中的造血干细胞发生异常,而癌变细胞（白血病细胞）在骨髓中异常增生的疾病。正常血细胞减少会导致出现贫血、出血倾向和感染伴有的发热等症状。急性髓系白血病进展迅速,因此往往是突然出现症状。及时地诊断和开始治疗很重要。

5. LUTATHERA治疗的实际情形

LUTATHERA需在住院条件下进行给药。流程如下所示。

1）需要于给药前一天住院。但是,此时尚不需要在单间进行隔离。
2）给药当天早上,主治医生将滴注针刺入患者手臂的血管中以给予LUTATHERA。然后,开始给予止呕药。
3）接着,开始滴注名为LYSAKARE的药物以保护肾脏,然后以30分钟的时间滴注LUTATHERA。

4）LYSAKARE给药结束后拔除滴注针。
5）给予LUTATHERA后,在体内释放的辐射剂量低于标准之前,原则上患者不得离开病室。在此期间,与医生和护士之间的沟通将通过平板设备等完成。并且,关于辐射剂量低于标准之前的排尿,如果进的是普通病房中带有特殊处置的病室,则需接取尿液,如果进的是RI专用病室,则需坐在马桶圈上排尿。
6）在LUTATHERA给药次日的早上测定辐射剂量,如果剂量低于退出标准,患者将在当天出院。出院时,将进行一项影像学检查（被称为SPECT检查）以确认LUTATHERA已浓聚于病变部位。如果剂量没有低于退出标准,则将推迟出院,并在傍晚再次测定剂量。如果剂量低于退出标准,将解除单间隔离,并于次日出院,但如果剂量没有低于退出标准,将在第3日的早上进行剂量测定。重复上述流程,直至剂量低于退出标准。

图 LUTATHERA治疗前的增强CT检查

肝脏可见多处转移（箭头）。

图 LUTATHERA给药后立即进行拍摄的SPECT检查

以彩色标示的部位是LUTATHERA浓聚的部位,颜色越红,浓聚越强。与增强CT检查比较,可知LUTATHERA集中浓聚在转移部位。

6. LUTATHERA给药后的注意事项

在出院后的日常生活中,需要注意以下事项。

LUTATHERA给药后的3日内

• 如有可能接触患者的血液、尿液或粪便,或者接触沾有这些物质的衣物,请在处理前戴上一次性橡胶手套。
• 患者的血液请用卫生纸等擦去,并冲入厕所。
• 如果手或皮肤接触到了患者的血液、尿液或呕吐物等,请立即用肥皂清洗接触部位,并彻底冲洗。
• 泡澡时,患者请排在所有家庭成员的最后再泡。泡澡后,请通过用清洁剂刷洗等方式,将浴缸彻底清洁干净。
• 患者请多喝水,以促进排尿。
• 请将患者穿过的衣物与其他家庭成员的衣物分开清洗。沾有血液或尿液的床单或内衣等,应戴上一次性橡胶手套,用水彻底冲洗后再洗涤。
• 男性患者也请坐着小便。
• 如厕后,请盖上马桶盖冲水两次。
• 大便或小便后,请用肥皂彻底洗净双手。
• 如果尿液或粪便溅到马桶或地板上,请用卫生纸等擦去,并冲入厕所。

LUTATHERA给药后的1周内

• 请尽可能地减少与孩子及孕妇的接触,并避免抱孩子或与孩子同睡。
• 请避免性交。
• 请尽量与家人等同住的人保持至少1米的距离。如果需要长时间接触,建议保持至少2米的距离。
• 请避免与他人同睡一张床或共用一张被子。如果睡在同一房间,请保持至少2米的距离。
• 请尽量避免前往人员密集场所（超市、购物中心、电影院、餐厅、观看体育赛事等）。
• 乘坐公共交通工具时,请尽量与他人保持至少1米的距离。请避免乘坐同一公共交通工具长达6小时或以上,并减少乘坐同一辆车的时间。如果乘坐出租车出行,请坐在离司机尽可能远的地方,并减少与同一位司机一起乘坐的时间。

LUTATHERA给药后的3个月内

• 请避免哺乳。
• 如需利用要进行辐射检测的设施（机场、边境等）,请务必携带诊断书等诊疗证明。

LUTATHERA给药后的6个月内

• 请采取避孕措施。

7. 关于日本国立癌症研究中心东医院的LUTATHERA诊疗

神经内分泌肿瘤除了因转移或增大而引起疼痛、腹胀、食欲不振等症状以外,还可能会因肿瘤细胞产生各种激素而引起腹泻、心悸、皮肤潮红等多种多样的激素症状。因此,在神经内分泌肿瘤的治疗中,有必要在采用LUTATHERA等这类抑制肿瘤进展的治疗的同时控制这些症状。于是,本院主要以负责大多神经内分泌肿瘤诊疗工作的肝胆胰内科为窗口进行诊疗。此外,本院有由内科/放射科的医生、护士、药剂师和放射技师组成的专为运营LUTATHERA的团队,自从LUTATHERA的给药获得批准后,本院不仅会调整给药日程安排,而且还会每月召开一次委员会会议,共享有关不良反应和问题点等的信息,致力于提高诊疗水平。

到目前为止,LUTATHERA的治疗一直针对的是已经接受过各种神经内分泌肿瘤治疗的患者。但日本国外有报告称,LUTATHERA在最先进行的治疗（被称为一线治疗）中也有效,预计人们对LUTATHERA治疗的需求会越来越多。在本院,LUTATHERA治疗也呈增加趋势,LUTATHERA运营团队今后仍将齐心协力,确保更多患者能够顺利、安全地进行治疗。

8. 关于RI（放射性同位素）专用病室

与传统药品不同,像LUTATHERA这类具有放射性的药品被称为放射性药品。
不同于以往的放射治疗（外照射治疗）,这种放射性药品可以仅将射线输送到病变部位并选择性地治疗病变,有望在将来进一步地应用于各种疾病的治疗。因此,本院从2024年5月开始新设了RI专用病室并投入使用,该病室不仅可以用于LUTATHERA治疗,还可以应对临床试验等。

该病室除了用于患者住院以外,还配备了用于完成LUTATHERA等放射性药品制备/给药的相应设备。本院将利用传统普通病房中带有特殊处置的病室和这种RI专用病室,用心为尽可能多的患者提供治疗。

9. LUTATHERA的有效性报告

神经内分泌肿瘤的治疗主要旨在抑制肿瘤进展。因此,至疾病恶化时间可以延长多久便成为了神经内分泌肿瘤治疗有效性的评价标准。
在日本国外进行的一项Ⅲ期试验（NETTER-1试验）中,LUTATHERA的有效性首次得到了阐明。Ⅲ期试验是一种比较试验,旨在确认新的治疗方法在有效性和安全性方面是否优于传统的治疗方法,在NETTER-1试验中,生长抑素类似物失效的患者经过随机分配,接受了LUTATHERA治疗或剂量增加的生长抑素类似物治疗,然后进行了比较。结果表明LUTATHERA更有效（接受LUTATHERA治疗的患者的至肿瘤进展时间更长）。这项试验针对的是从部分十二指肠到小肠甚至部分大肠的器官中发生的神经内分泌肿瘤,但后来陆续有报告称本品对于胰腺等其他器官中发生的神经内分泌肿瘤也有效,因此现在其被用于治疗所有神经内分泌肿瘤而不论器官。之后,日本也进行了临床试验以验证LUTATHERA的有效性,结果表明LUTATHERA对日本人也有效,因而LUTATHERA在日本国内获得了批准。
此外,近年来,一项以细胞增殖速度快的神经内分泌肿瘤患者为对象,以一线治疗的形式比较LUTATHERA与生长抑素类似物的Ⅲ期试验（NETTER-2试验）的结果得以发表,结果表明在一线治疗中也是LUTATHERA更有效（接受LUTATHERA治疗的患者的至肿瘤进展时间更长）。在此之前,LUTATHERA多用于其他治疗方法已经失效的患者,但该试验结果出来之后,LUTATHERA也在一线治疗中得到了应用。

10. LUTATHERA治疗意向者的联系窗口

如想了解LUTATHERA治疗的相关介绍或第二诊疗意见,
请至日本国立癌症研究中心东医院　肝胆胰内科（负责人员：今冈、池田）就诊。
（就诊流程https://www.ncc.go.jp/zh/ncce/020/020/index.html）