新薬開発分野（柏）医薬品開発グループ

研究の特徴

武装化抗体としてのAntibody-drug conjugate (ADC)とRadioimmunotherapy(RIT)やT細胞を直接活性化可能なBispecific antibody(BsAb)に代表される次世代抗体医薬の開発に力を入れています。DDS(Drug delivery system)と分子イメージングを活用した従来の研究方法に加えて、細胞生物学的要素技術も積極的に取り入れていきます。薬剤のみならず宿主側因子も重視した新しい創薬アプローチを展開していくことができます。先端的質量分析法とバイオインフォマティクスが創薬・TR研究を支援します。さらに、Co-clinical trialプロジェクト、ナノDDS製剤の開発研究といったCutting edge研究と異分野癒合・産学連携で新薬開発を推進します。

1． DDSと分子イメージングを活用した抗体・DDS製剤の開発

ドラッグデリバリーシステム(DDS)とは必要なときに、必要な場所に、必要な量の薬を送り届ける技術のことです。通常の抗がん剤治療では、薬は腫瘍にも届けられますがが、薬が全身の正常組織にも分布するため、副作用の原因にもなります。一方、DDSによる治療では、薬をがん部にのみ送りとどけることで、がん細胞のみを攻撃して副作用を減らすことができます。


そこで、抗体や薬剤が実際どのように生体内で作用しているかを知ることはとても重要になります。そのため、下図のように様々な分子イメージングを駆使した研究開発を行っています。これらによって、抗体の腫瘍部への集積がよくわかるようになりました。さらに、質量分析イメージングで、腫瘍内での薬の分布の可視化にも成功しています。薬ががん細胞まで、本当に届いているかどうかが判別できます。


さらに、分子イメージングを用いて、次世代抗体医薬として臨床応用が進むADC(Antibody-drug conjugate) の薬理薬効フェーズ全過程を可視化して評価できるようになりました。


 

【Reference】

1. Yasunaga M, Manabe S, Tsuji A, Furuta M, Ogata K, Koga Y, Saga T, Matsumura Y.Development of antibody–drug conjugates using DDS and molecular imaging. Bioengineering 4, E78. 2017.

2. Yasunaga M, Manabe S, Tsuji A, Furuta M, Ogata K, Koga Y, Fujiwara Y, Saga T, Matsumura Y. Development of ADCs Using Molecular Imaging. Yakugaku Zasshi. 137, 535-544. 2017.

3. Takashima H, Tsuji AB, Saga T, Yasunaga M, Koga Y, Kuroda JI, Yano S, Kuratsu JI, Matsumura Y. Molecular imaging using an anti-human tissue factor monoclonal antibody in an orthotropic glioma xenograft model. Sci Rep. 7, 12341. 2017.

4. Sato R, Obonai T, Tsumura R, Tsumoto K, Koga Y, Yasunaga M, Matsumura Y.　 Preparation and characterization of anti-tissue factor single-chain variable fragment antibody for cancer diagnosis. Cancer Sci. 1  05, 1631-7. 2014.

5. Hisada Y, Yasunaga M, Hanaoka S, Saijou S, Sugino T, Tsuji A, Saga T, Tsumoto K, Manabe S, Kuroda J, Kuratsu J, Matsumura Y. Discovery of an uncovered region in fibrin clots and its clinical significance. Sci Rep. 3, 2604. 2013.

6. 安永正浩　ドラッグデリバリーシステム　新臨床腫瘍学　南江堂　262-265. 2018.
    

2．細胞生物学の活用

抗体や薬剤などのマテリアル側の開発に加えて、幹細胞生物学や発生・再生学を中心とした細胞生物学的アプローチを活用していきます。次世代抗体医薬として、ADC(Antibody-drug conjugate)とT cell engagerとしてのBispecific antibody(BsAb)に着目しています。下図の上段がADCで下段がBsAbになります。共にEPR効果(=Passive targeting)とActive targetingで腫瘍内がん細胞までデリバリーされます。ADCの殺細胞効果はリリースされた薬剤によりますので、薬自体の開発が重要になります。一方、BsAbの場合は殺細胞効果を示すのはリダイレクションされたT細胞であり、薬自体に加えて活性化されたT細胞が必要となります。その臨床応用で大きく立ちはだかっているのが、腫瘍内T細胞砂漠と疲弊の問題です。これは、他の免疫療法にとっても大きな問題だと言えます。そこで、BsAbの有効性を高めるために、細胞生物学を駆使したT細胞制御法の開発を行っていきます。


また、ADC研究のCutting edgeとして、Immunogenic cell death(ICD)に着目しています。後述の質量分析でICDに関する薬剤のpharmacokinetics (PK)/pharmacodynamics (PD)解析ができますが、それに細胞生物学的アプローチを併せることで、ADCのICDに依存したMOA(mechanism of action)を明らかにしたいと考えています。

【Reference】

1. Yasunaga M, Nishikawa S,Nakano Y, Tada S, Okada M, Jakt,LM, Nishikawa S, Era T, Nishikawa SI. Induction and monitoring of definitive and visceral endoderm differentiation of mouse ES cells. Nat Biotech. 23. 1542-50. 2005.

2. Yasunaga M, Tabira Y, Nakano K, Iida S, Ichimaru N, Nagamoto N, Sakaguchi T.Accelerated growth signals and low tumor-infiltrating lymphocyte levels predict poor outcome in T4 esophageal squamous cell carcinoma.　 Ann Thorac Surg. 70. 1634-1640. 2000.

3. Yasunaga M, Tabira Y, Okuma T, Kitamura N. Chemotherapy-induced apoptosis of lymphocytes in esophageal cancer worsens outcome. Hepatogastroenterology. 47.1020-5. 2000.

4. Yasunaga M, Yagi T, Hanzawa N, Yasuda M, Yamanashi Y, Yamamoto T, Aizawa S, Miyauchi Y, Nishikawa S. Involvement of Fyn tyrosine kinase in progression of cytokinesis of B lymphocyte progenitor.  J Cell Biol. 132. 91-99. 1996.

5. Yasunaga M, Wang F, Kunisada T, Nishikawa S, Nishikawa S. Cell cycle control of c-kit+IL-7R+ B precursor cells by two distinct signals derived from IL-7 receptor and c-kit in a fully defined medium. J Exp Med.　 182. 315-323. 1995.

6. 安永正浩　FACSを用いたES細胞由来内胚葉系幹細胞のモニタリングシステム  CYTOMETRY RESEARCH　18. 1-8. 2008.