免疫系は生体内に生じた異常細胞(がん細胞)を異物として認識して、免疫応答を誘導して攻撃・排除します。とりわけCD8陽性T細胞は、がんに対する抗腫瘍免疫応答で重要な役割を担っており、がん細胞に提示されるがん抗原を認識して、がん細胞を攻撃・排除します。しかしながら、免疫抑制的ながん組織では、CD8陽性T細胞は、「疲弊」と呼ばれる状態に陥っており、十分に機能を発揮することができません。現在、CD8陽性T細胞の疲弊の解除を目的としたPD-1/PD-L1阻害薬を始めとした免疫チェックポイント阻害薬の開発が多く進められています。一方で、がん組織には、抑制性の免疫細胞である制御性T細胞が豊富に存在しており、CD8陽性T細胞の働きを妨害することも知られています。私たちは、がん組織内で制御性T細胞が活性化して増殖し、がんの進展やPD-1/PD-L1阻害薬の治療抵抗性に関与していることを解明し、制御性T細胞ががん免疫療法の新たな標的であること示してきました。一方で、制御性T細胞は自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患などの過剰な免疫応答を抑制して免疫系の恒常性を維持する上で重要であることから、制御性T細胞標的治療を開発するには、抗腫瘍免疫応答の抑制のみを選択的に制御する必要があり、開発を困難にしていました。

私たちは、解析が難しいとされてきたがん微小環境に存在する免疫細胞を含む多様な細胞を生検組織などの微量ながん組織を用いて解析することに成功し、1細胞レベルの解析手法を開発しました。これにより、がん組織に存在する制御性T細胞にはCCR4(CC chemokine receptor 4)と呼ばれる免疫細胞の走化性を司る受容体が高発現しており、抗CCR4抗体により制御性T細胞を選択的に除去できる可能性を明らかにしました。CCR4分子に関しては、血液悪性腫瘍である成人T細胞白血病・リンパ腫（腫瘍細胞がCCR4を発現している）で分子標的薬として抗CCR4抗体（モガムリズマブ）が臨床応用されていることから、進行・再発固形がんを対象にモガムリズマブの第I相医師主導臨床治験が実施されました。しかし、制御性T細胞の除去は確認できたものの、臨床効果は限定的でした。そこで、治療前後の検体を用いて網羅的免疫モニタリング解析を実施したところ、モガムリズマブ投与により長期生存効果が得られた患者さんでは、抗腫瘍免疫に重要なセントラルメモリーCD8陽性T細胞が多く存在していました。セントラルメモリーCD8陽性T細胞も低いながらCCR4を発現しているため、治療効果が得られなかった患者さんでは、モガムリズマブの規定量(保険承認量と同等)の投与で、制御性T細胞の除去と同時にセントラルメモリーCD8陽性T細胞も除去されていることが明らかになりました。以上より、モガムリズマブの投与量を減らし適正化することで制御性T細胞を選択的に除去しながら、セントラルメモリーCD8陽性T細胞を温存し治療効果が得られる可能性が示唆され、従来の抗がん剤の考え方とは異なり、製剤の投与量を減らすことががん免疫療法として「最適量」になる、という新規概念を提唱しました。

さらにがん微小環境の制御性T細胞の選択的除去を目指して、血液や正常肺、非小細胞肺がんの組織に存在する制御性T細胞、エフェクターCD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞の網羅的一細胞分子発現解析を行い、がんの組織の制御性T細胞が特徴的なクロマチン構造と遺伝子発現制御機構を持っていることを見出しました。また、転写因子のBATFが、クロマチン構造をリモデリングする機能を介して、がん組織における制御性T細胞の活性化プログラムの中核を担っていることを発見しました。つまり、がん組織内で制御性T細胞が十分に活性化して抗腫瘍免疫応答を抑制するためには、BATFが必須であり、がん微小環境の制御性T細胞を標的とした新規がん免疫療法への展開の可能性を示しました。従来、免疫学は感染症、自己免疫の貢献が大きい分野でしたが、当センターのがん免疫研究から免疫学全般を変える新時代に突入する第一歩を発信できたと考えております。

研究者について

腫瘍免疫研究分野　分野長　西川 博嘉

プレスリリース・NEWS

• ムーンショット型研究開発事業において日米連携の研究プロジェクト「慢性炎症の制御によるがん発症ゼロ社会の実現」が始動（2023年2月27日）
• 「慢性炎症の制御によるがん発症ゼロ社会の実現」 ムーンショット型研究開発事業で始動（2022年12月19日）
• 西川 博嘉分野長が「Highly Cited Researchers 2022」（高被引用論文著者）に選出されました（2022年11月16日）
• 西川　博嘉、小山　正平、前田　優香が「日本癌学会学術賞　JCA-永山賞（旧 JCA-CHAAO賞）」を受賞しました（2022年10月25日）
• 制御性T細胞のがん組織における活性化プログラムのキーとなる分子を発見　制御性T細胞を標的とした新規免疫療法の開発へ（2022年10月8日）

フォトギャラリー

• 
• 
• 

 キーワード

免疫、免疫応答、PD-1、制御性T細胞、がん免疫