当研究分野では、がん細胞で高頻度に認められるクロマチンリモデリング複合体（SWI/SNF複合体）の遺伝子変異に着目し、その代謝的な「弱点（アキレス腱）」を標的とした新規合成致死治療法の開発を進めています。

1. これまでの研究背景：ARID1A欠損がんにおける脆弱性の発見

これまでに私たちは、SWI/SNF複合体の構成因子の一つであるARID1Aが欠損したがん（卵巣明細胞がんや胃がんなど）において、抗酸化物質であるグルタチオン（GSH）の代謝経路が著しい脆弱性を示すことを世界に先駆けて報告してきました（Ogiwara et al., Cancer Cell. 2019, Sasaki et al., Biochem Biophys Res Commun. 2020）。
ARID1A欠損がんでは、シスチントランスポーターであるSLC7A11の発現が低下しているため、GSH枯渇を引き起こす薬剤（GSH阻害剤（Eprenetapopt) やGCLC阻害剤 (l-buthionine sulfoximine) など）に対して高い感受性を示すことを明らかにしてきました。

2. 新たな展開：SMARCB1欠損がんにおける新規GCLC阻害剤の有効性とメカニズム解明

今回私たちは、小児の悪性ラブドイド腫瘍や若年成人の類上皮肉腫の原因となる「SMARCB1」の欠損がんにおいても同様のグルタチオン代謝の脆弱性が存在することを解明し、小野薬品工業株式会社との共同研究で創出した新規のGCLC阻害剤（GCLCi1/GCLCi0)を用いることで、強力かつ特異的な治療アプローチを確立しました（Takeuchi et al., Cancer Research 2026）。

1. SLC7A11の転写減弱とシステイン供給不足

SMARCB1が欠損した細胞では、SLC7A11の転写が減弱することでシスチンの取り込みが低下します。これにより、GSH合成の必須基質の一つである「システイン」の細胞内供給量が慢性的に不足した状態に陥ることを明らかにしました。

2. 新規GCLC阻害剤による選択的フェロトーシスの誘導

この脆弱性をピンポイントに標的とするため、GSH合成においてシステインとグルタミン酸を結合させる律速酵素である「GCLC」に着目しました。小野薬品工業株式会社との共同研究により創製された新規GCLC阻害剤（GCLCi1/GCLCi0)は、SMARCB1欠損がんに対して高い選択性を示し、強力に「フェロトーシス（鉄依存性細胞死）」を誘導します。 特筆すべき点として、この新規GCLC阻害剤は、SMARCB1欠損型若年性がんの類上皮肉腫の承認薬であるEZH2阻害剤（Tazemetostat）よりもはるかに高いがん細胞選択性を発揮することが実証されました。

3. GCLC阻害剤とGLS阻害剤の合理的な相乗効果

GSHの合成には、システインに加えてもう一つの基質「グルタミン酸」が不可欠です。SMARCB1欠損がんにおけるシステイン枯渇状態（SLC7A11低下）に追い打ちをかける合理的な戦略として、グルタミン酸の供給を絶つグルタミナーゼ（GLS）阻害剤「Telaglenastat」と、上記の新規GCLC阻害剤（GCLCi1）との併用療法を考案しました。 このアプローチにより代謝経路を同時に阻害することで、in vitro（細胞）モデルだけでなく、in vivo（マウス異種移植）モデルにおいても劇的な相乗効果を示し、極めて強力な抗腫瘍効果をもたらすことを証明しました。

3. 適応拡大：SWI/SNF欠損がん全体へ

さらに私たちは、このグルタチオン代謝の脆弱性がSWI/SNF複合体因子（ARID1A, SMARCB1, SMARCA4, PBRM1）が欠損したがんにも共通する普遍的な特徴であることを明らかにしました（Scientific Reports, 2024）。これらの因子が欠損した下記のような難治性がんに対し、GCLC阻害剤やグルタチオン枯渇薬が広範に有効である可能性が示されました 。

グルタチオン代謝阻害剤が対象となるがん種：

• ARID1A欠損：卵巣明細胞がん、子宮体がん、胃がん
• SMARCB1欠損：悪性ラブドイド腫瘍、類上皮肉腫
• SMARCA4欠損：非小細胞肺がん
• PBRM1欠損：腎細胞がん

4. 今後の展望

これらの研究成果は、SWI/SNF複合体欠損がんに対する「代謝の脆弱性」を突く治療戦略が極めて有効であることを示しています。特に、新規GCLC阻害剤を用いた単剤療法、ならびにGLS阻害剤等との合理的な代謝経路併用阻害療法は、現在有効な治療法が乏しい悪性ラブドイド腫瘍や類上皮肉腫、卵巣明細胞がんの患者さんなどに対する、新たな個別化医療（プレシジョン・メディシン）の基盤となることが強く期待されます。