＜2025年＞

Saito R^#, Fukushima M^#, Sasaki M, Okamoto A, Ogiwara H*

Targeting USP8 Causes Synthetic Lethality through Degradation of FGFR2 in ARID1A-Deficient Ovarian Clear Cell Carcinoma

NPJ Precis Oncol. 9(1):69. 2025

doi: 10.1038/s41698-025-00850-8. PMID: 40074856

卵巣明細胞がん（OCCC）の半数以上で、クロマチンリモデリング複合体因子ARID1Aの欠損が認められる。OCCCは化学療法に抵抗性を示し、新たな治療法の開発が求められている。本研究では、ARID1A欠損がんに対する合成致死標的として、脱ユビキチン化酵素USP8を特定した。USP8阻害は、FGFR2-STAT3経路を抑制し、ARID1A欠損細胞のアポトーシスを誘導した。これにより、USP8はARID1A欠損型OCCCの新規治療標的となる可能性が示された。

Sasaki M, Kato D, Yoshida H, Shimizu T, Ogiwara H*.

Efficacy of CBP/p300 Dual Inhibitors against De-repression of KREMEN2 in cBAF-Deficient Cancers.

Cancer Res Commun. 5(1):24-38. 2025

doi: 10.1158/2767-9764.CRC-24-0484. PMID: 39625239

SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体はcBAF、PBAF、ncBAFの3つのサブコンプレックスに分類される。本研究では、cBAF欠損がん（SMARCA4/SMARCA2欠損がんやSS18-SSX融合がん）がCBP/p300同時阻害剤に対して合成致死を示すことを発見した。この阻害剤はKREMEN2の転写抑制を介してアポトーシスを誘導しcBAF欠損型がんの治療に有望であることが示された。

＜2024年＞

Sasaki M, Kato D, Murakami K, Yoshida H, Takase S, Otsubo T, Ogiwara H*.

Targeting dependency on a paralog pair of CBP/p300 against de-repression of KREMEN2 in SMARCB1-deficient cancers.

Nat Commun. 15(1):4770. 2024

doi: 10.1038/s41467-024-49063-w. PMID: 38839769

SMARCB1はSWI/SNFクロマチリモデリング複合体のサブユニットで、ラブドイド腫瘍や類上皮肉腫の原因遺伝子である。本研究では、CBPとp300の同時阻害がSMARCB1欠損がんに対する合成致死効果を示すことを発見した。CBP/p300阻害によりKREMEN2の転写が抑制され、KREMEN1のモノマー化を介してアポトーシスが誘導された。これにより、CBP/p300阻害剤がSMARCB1欠損がんの有望な治療薬となる可能性が示された。

 

Sasaki M, Ogiwara H*.

Efficacy of glutathione inhibitor eprenetapopt against the vulnerability of glutathione metabolism in SMARCA4-, SMARCB1- and PBRM1-deficient cancer cells.

Sci Rep. 14(1):31321. 2024

doi: 10.1038/s41598-024-82753-5. PMID: 39732845

SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体関連遺伝子の変異は全がんの20%で検出される。本研究では、ARID1A欠損卵巣明細胞がんがグルタチオン（GSH）阻害剤eprenetapopt（APR-246）に感受性を示すことに加え、SMARCA4、SMARCB1、PBRM1欠損型細胞も同様に感受性が高いことを発見した。これらの欠損によりSLC7A11の転写が低下し、GSH量が減少、ROSが増加し、アポトーシスが誘導された。したがって、eprenetapoptはSWI/SNF欠損がんに対する有望な治療薬となる可能性がある。

 

荻原秀明.

機能喪失型変異と治療薬開発（合成致死）

がんゲノムペディア. 189-190. 2024

https://www.yodosha.co.jp/yodobook/book/9784758121309/

＜2023年＞

Kanada R*, Kagoshima Y, Suzuki T, Nakamura A, Funami H, Watanabe J, Asano M, Takahashi M, Ubukata O, Suzuki K, Aikawa T, Sato K, Goto M, Setsu G, Ito K, Kihara K, Kuroha M, Kohno T, Ogiwara H, Isoyama T, Tominaga Y, Higuchi S, Naito H.

Discovery of DS-9300: A Highly Potent, Selective, and Once-Daily Oral EP300/CBP Histone Acetyltransferase Inhibitor.

J Med Chem. 66(1):695-715. 2023

doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01641. PMID: 36572866.

＜2022年＞

Kobayashi Y*, Takeda T, Kunitomi H, Chiwaki F, Komatsu M, Nagai S, Nogami Y, Tsuji K, Masuda K, Ogiwara H, Sasaki H, Banno K, Aoki D.

Response Predictive Markers and Synergistic Agents for Drug Repositioning of Statins in Ovarian Cancer.

Pharmaceuticals. 15(2):124. 2022

doi: 10.3390/ph15020124. PMID: 35215239

＜2020年＞

Sasaki M and Ogiwara H*.

Synthetic Lethal Therapy Based on Targeting the Vulnerability of SWI/SNF Chromatin Remodeling Complex-Deficient Cancers.

Cancer Science. 111(3):774‐782. 2020 (Review Article)

doi: 10.1111/cas.14311. PMID: 31955490

SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体は約15個のサブユニットから構成され、全がんの約20%で関連遺伝子の変異が確認されている。これらの変異の多くは機能欠損型であり、その脆弱性を標的とする合成致死戦略は精密医療に貢献する。本総説では、SWI/SNF欠損がんの転写、DNA修復、複製異常に着目し、それらの脆弱性に基づいた分子標的療法や免疫療法を活用した治療戦略を概説する。

 

Sasaki M, Chiwaki F, Kuroda T, Komatsu M, Matsusaki K, Kohno T, Sasaki H, Ogiwara H*.

Efficacy of Glutathione Inhibitors for the Treatment of ARID1A-Deficient Diffuse-Type Gastric Cancers.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 522(2):342-347. 2020

doi: 10.1016/j.bbrc.2019.11.078. PMID: 31761322

ARID1AはSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体のサブユニットで、SLC7A11を介して細胞内グルタチオン（GSH）レベルを上昇させる。びまん型胃がんはARID1A欠損と関連が深い悪性腫瘍であり、本研究ではGSH阻害剤の治療効果を検討した。ARID1A欠損患者由来細胞は、APR-246やGSH合成阻害剤に高い感受性を示し、GSH低下とROS増加が細胞死を誘導した。これにより、GSH阻害がARID1A欠損びまん型胃がんの有望な治療戦略となる可能性が示された。

 

荻原秀明.

SWI/SNF クロマチンリモデリング複合体欠損がんを対象とした最適化治療

医学のあゆみ 272(1):129-138. 2020.

https://mol.medicalonline.jp/archive/search?jo=aa7ayuma&ye=2020&vo=272&issue=1

 

荻原秀明.

合成致死性で見出す新たながん治療標的

実験医学10月号, 38(16):2714-2721. 2020

https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/book/9784758125369/index.html

＜2019年＞

Ogiwara H*., Takahashi K., Sasaki M., Kuroda T., Yoshida H., Watanabe R., Maruyama A., Makinoshima H., Chiwaki F., Sasaki H., Kato T., Okamoto A., Kohno T*.

Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Cancers.

Cancer Cell. 35(2):177-190.e8. 2019

doi: 10.1016/j.ccell.2018.12.009 PMID: 30686770

ARID1A遺伝子はSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体の構成遺伝子の1つであり、多くのがんで変異が認められる。本研究では、ARID1A欠損がん細胞がグルタチオン（GSH）およびその合成酵素GCLCの阻害に対して特異的に脆弱であることを示した。GCLC阻害によりGSHが大幅に減少し、活性酸素種（ROS）が過剰になることでアポトーシスを誘導した。この脆弱性は、ARID1A欠損によるSLC7A11発現低下に起因する。したがって、GCLC阻害はARID1A欠損がんの有望な治療戦略となる可能性がある。

 

Kuroda T, Ogiwara H*, Sasaki M, Tahahashi K, Yoshida H, Kiyokawa T, Sudo K, Tamura K, Kato T, Okamoto A, Kohno T.

Therapeutic preferability of gemcitabine for ARID1A-deficient ovarian clear cell carcinoma.

Gynecol Oncol. 155(3):489-498. 2019

doi: 10.1016/j.ygyno.2019.10.002 PMID: 31604667

卵巣明細胞がん（OCCC）は標準化学療法に抵抗性を示し、約50%の症例でARID1A欠損が認められる。本研究では、ARID1A欠損型OCCCに対する治療薬を検討し、ゲムシタビンが特異的な感受性を示すことを発見した。細胞実験と異種移植モデルで腫瘍増殖抑制とアポトーシス誘導が確認され、臨床データでもARID1A欠損患者は有意に長い無増悪生存期間を示し。さらに、多剤耐性を示す患者もゲムシタビンに対し顕著な奏効を示した。これらの結果から、ARID1A欠損型OCCC患者にとってゲムシタビンが有望な治療選択肢となる可能性が示唆された。

 

＜2018年以前＞

荻原秀明、河野隆志

クロマチンリモデリング遺伝子欠損がんの合成致死性に基づく最適化治療

医学のあゆみ 266 (11) 859-864, 2018.

https://mol.medicalonline.jp/archive/search?jo=aa7ayuma&ye=2018&vo=266&issue=11

 

Kanke Y, Shimomura A, Saito M, Honda T, Shiraishi K, Shimada Y, Watanabe R, Yoshida H, Yoshida M, Shimizu C, Takahashi K, Totsuka H, Ogiwara H, Hirose S, Kono K, Tamura K, Okamoto A, Kinoshita T, Kato T, Kohno T.

Gene aberration profile of tumors of adolescent and young adult females.

Oncotarget. 9(5):6228-6237. 2017

doi: 10.18632/oncotarget.23765. PMID: 29464067

 

Ogiwara H., Sasaki M., Mitachi T., Oike T., Higuchi S., Tominaga Y., Kohno T.

Targeting p300 addiction in CBP-deficient cancers causes synthetic lethality via apoptotic cell death due to abrogation of MYC expression

Cancer Discov. 6(4):430-445. 2016

doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0754. PMID: 26603525

 

Alagoz M, Katsuki Y, Ogiwara H, Ogi T, Shibata A, Kakarougkas A, Jeggo P.

SETDB1, HP1 and SUV39 promote repositioning of 53BP1 to extend resection during homologous recombination in G2 cells.

Nucleic Acids Res. 43(16):7931-7944. 2015

doi: 10.1093/nar/gkv722. PMID: 26206670

 

Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Nirodi CS, Ogiwara H, Makino H, Kimura Y, Hirota Y, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T.

The EGFR mutation status affects the relative biological effectiveness of carbon-ion beams in non-small cell lung carcinoma cells.

Sci Rep. 5: 11305. 2015

doi: 10.1038/srep11305. PMID: 26065573

 

Oike T., Ogiwara H., Amornwichet N., Nakano T., Kohno T.

Chromatin-regulating proteins as targets for cancer therapy.

J Radiat Res. 55(4):613-628. 2014

doi: 10.1093/jrr/rrt227. PMID: 24522270

 

Oike T., Ogiwara H., Nakano T., Kohno T.

Proposal for a synthetic lethality therapy using the paralog dependence of cancer cells--response.

Cancer Res. 74(17):4948-4949. 2014

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0674. PMID: 25136072

 

Oike T., Komachi M., Ogiwara H., Amornwichet N., Saitoh Y., Torikai K., Kubo N., Nakano T., Kohno, T.

C646, a selective small molecule inhibitor of histone acetyltransferase p300, radiosensitizes lung cancer cells by enhancing mitotic catastrophe.

Radiother Oncol. 111(2):222-227. 2014.

doi: 10.1016/j.radonc.2014.03.015. PMID: 24746574

 

Watanabe R., Ui A., Kanno S., Ogiwara H., Nagase T., Kohno T., Yasui A.

SWI/SNF factors required for cellular resistance to DNA damage include ARID1A and ARID1B and show interdependent protein stability.

Cancer Res. 74(9):2465-2475. 2014

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608. PMID: 24788099

 

Kato K., Nakajima K., Ui A., Muto-Terao Y., Ogiwara H., Nakada S.

Fine-tuning of DNA damage-dependent ubiquitination by OTUB2 supports the DNA repair pathway choice.

Mol Cell 53(4):617-630. 2014

doi: 10.1016/j.molcel.2014.01.030. PMID: 24560272

 

Nakaoku T, Tsuta K, Ichikawa H, Shiraishi K, Sakamoto H, Enari M, Furuta K, Shimada Y, Ogiwara H, Watanabe S, Nokihara H, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Ishigame T, Schetter AJ, Okayama H, Harris CC, Kim YH, Mishima M, Yokota J, Yoshida T, Kohno T.

Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma.

Clin Cancer Res. 20(12):3087-3093. 2014

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0107. PMID: 24727320

 

Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Ogiwara H, Tsuchiya N, Yamauchi M, Saitoh Y, Sekine R, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T.

Carbon-ion beam irradiation kills X-ray-resistant p53-null cancer cells by inducing mitotic catastrophe.

PLoS One. 9(12):e115121. 2014

doi: 10.1371/journal.pone.0115121. PMID: 25531293

 

Mizukami T., Shiraishi K., Shimada Y., Ogiwara H., Tsuta K., Ichikawa H., Sakamoto H., Kato M., Shibata T., Nakano T., Kohno, T.

Molecular mechanisms underlying oncogenic RET fusion in lung adenocarcinoma.

J Thorac Oncol. 9(5):622-630. 2014

doi: 10.1097/JTO.0000000000000135. PMID: 24722152

 

Ui A., Ogiwara H., Nakajima S., Kanno S., Watanabe R., Harata M., Okayama H., Harris C. C., Yokota J., Yasui A., Kohno, T.

Possible involvement of LKB1-AMPK signaling in non-homologous end joining.

Oncogene. 33(13):1640-1648. 2014

doi: 10.1038/onc.2013.125. PMID: 23584481

 

Oike T., Ogiwara H., Tominaga Y., Ito K., Ando O., Tsuta K., Mizukami T., Shimada Y., Isomura H., Komachi M., Kohno T.

A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1.

Cancer Res. 73(17):5508-5518. 2013

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4593 PMID: 23872584

 

Ogiwara H., Ui A., Shiotani B., Zou L., Yasui A., Kohno, T.

Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as a sensitizer to PARP inhibitor.

Carcinogenesis. 34(11):2486-2497. 2013

doi: 10.1093/carcin/bgt240 PMID: 23825154

 

Oike T., Ogiwara H., Nakano T., Yokota J., Kohno T.

Inactivating mutations in SWI/SNF chromatin remodeling genes in human cancer.

Jpn J Clin Oncol. 43(9):849-855. 2013

doi: 10.1093/jjco/hyt101. PMID: 23904343

 

Ogiwara H., and Kohno T.

CBP and p300 histone acetyltransferases contribute to homologous recombination by transcriptionally activating the BRCA1 and RAD51 genes.

PLoS One. 7(12):e52810. 2012

doi: 10.1371/journal.pone.0052810. PMID: 23285190

 

Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Sakamoto H, Tsuta K, Furuta K, Shimada Y, Iwakawa R, Ogiwara H, Oike T, Enari M, Schetter AJ, Okayama H, Haugen A, Skaug V, Chiku S, Yamanaka I, Arai Y, Watanabe S, Sekine I, Ogawa S, Harris CC, Tsuda H, Yoshida T, Yokota J, Shibata T.

KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma.

Nat Med. 18(3):375-377. 2012

doi: 10.1038/nm.2644. PMID: 22327624

 

Oike T., Ogiwara H., Torikai K.,Nakano T., Yokota J., Kohno T.

Garcinol, a histone acetyltransferase inhibitor, radiosensitizes cancer cells by inhibiting non-homologous end joining.

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 84(3):815-821. 2012

doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.017. PMID: 22417805

 

Ogiwara H., Ui A., Otsuka A., Satoh H., Yokomi I., Nakajima S., Yasui A., Yokota J., Kohno, T.

Histone acetylation by CBP and p300 at double-strand break sites facilitates SWI/SNF chromatin remodeling and the recruitment of non-homologous end joining factors.

Oncogene. 30(18):2135-2146. 2011

doi: 10.1038/onc.2010.592. PMID: 21217779

 

Ogiwara H., and Kohno T.

Essential factors for incompatible DNA end joining at chromosomal DNA double strand breaks in vivo.

PLoS One. 6(12):e28756. 2011

doi: 10.1371/journal.pone.0028756. PMID: 22194904

 

Li S, Kanno S, Watanabe R, Ogiwara H, Kohno T, Watanabe G, Yasui A, Lieber MR.

Polynucleotide kinase and aprataxin-like forkhead-associated protein (PALF) acts as both a single-stranded DNA endonuclease and a single-stranded DNA 3' exonuclease and can participate in DNA end joining in a biochemical system.

J Biol Chem. 286(42):36368-36377. 2011

doi: 10.1074/jbc.M111.287797. PMID: 21885877

 

Lan L., Ui A., Nakajima S., Hatakeyama K., Hoshi M., Watanabe R., Janicki S. M., Ogiwara H., Kohno T., Kanno S., Yasui, A.

The ACF1 complex is required for DNA double-strand break repair in human cells.

Mol Cell. 40(6):976-987. 2010

doi: 10.1016/j.molcel.2010.12.003. PMID: 21172662

 

Kohno T., Otsuka A., Girard L., Sato M., Iwakawa R., Ogiwara H., Sanchez-Cespedes M., Minna J.D., Yokota J.

A catalog of genes homozygously deleted in human lung cancer and the candidacy of PTPRD as a tumor suppressor gene.

Genes Chromosomes Cancer. 49(4):342-352. 2010

doi: 10.1002/gcc.20746. PMID: 20073072

 

Ogiwara H., Kohno T., Nakanishi H., Nagayama K., Sato M., Yokota J.

Unbalanced translocation, a major chromosome alteration causing loss of heterozygosity in human lung cancer.

Oncogene. 27(35):4788-4797. 2008

doi: 10.1038/onc.2008.113. PMID: 18408757

 

Ohuchi T, Seki M, Branzei D, Maeda D, Ui A, Ogiwara H, Tada S, Enomoto T.

Rad52 sumoylation and its involvement in the efficient induction of homologous recombination.

DNA Repair. 7:879-889. 2008

 

Ogiwara H., Ui A., Kawashima S., Kugou K., Onoda F., Iwahashi H., Harata M., Ohta K., Enomoto T., Seki M.

Actin-related protein Arp4 functions in kinetochore assembly.

Nucleic Acids Res. 35:3109-3117. 2007.

 

Ogiwara H., Ohuchi T., Ui A., Tada S., Enomoto T., Seki M.

Ctf18 is required for homologous recombination-mediated double-strand break repair.

Nucleic Acids Res. 35:4989-5000. 2007

 

Ogiwara H., Ui A., Enomoto T., Seki M.

Role of Elg1 protein in double strand break repair.

Nucleic Acids Res. 35:353-362. 2007

 

Ogiwara H., Enomoto T., Seki M.

The INO80 chromatin remodeling complex functions in sister chromatid cohesion.

Cell Cycle. 6: 1090-1095. 2007

 

Ogiwara H., Ui A., Lai MS., Enomoto T., Seki M.

Chl1 and Ctf4 are required for damage-induced recombinations.

Biochem Biophys Res Commun. 354:222-226. 2007

 

Kawashima S, Ogiwara H, Tada S, Harata M, Wintersberger U, Enomoto T, Seki M.

The INO80 complex is required for damage-induced recombination.

Biochem Biophys Res Commun. 355:835-841. 2007

 

Tomizawa Y, Ui A, Onoda F, Ogiwara H, Tada S, Enomoto T, Seki M.

Rad50 is involved in MMS-induced recombination between homologous chromosomes in mitotic cells.

Genes Genet Syst. 82:157-160. 2007

 

Ui A, Seki M, Ogiwara H, Lai MS, Yamamoto K, Tada S, Enomoto T.

Activation of a novel pathway involving Mms1 and Rad59 in sgs1 cells.

Biochem Biophys Res Commun. 356:1031-1037. 2007

 

Ogiwara H., Ui A., Onoda F., Tada S., Enomoto T., Seki M.

Dpb11, the budding yeast homolog of TopBP1, functions with the checkpoint clamp in recombination repair.

Nucleic Acids Res. 34:3389-3398. 2006

 

Ui A, Seki M, Ogiwara H, Onodera R, Fukushige S, Onoda F, Enomoto T.

The ability of Sgs1 to interact with DNA topoisomerase III is essential for damage-induced recombination.

DNA Repair. 4: 191-201. 2005