膵・消化管神経内分泌腫瘍（すい・しょうかかんしんけいないぶんぴつしゅよう）

更新日 : 2023年9月29日

公開日：2014年4月28日

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お知らせ

（収録日：2022年11月25日）

★「オンライン 希少がん Meet the Expert」【第3回 神経内分泌腫瘍－PRRT（ペプチド受容体核医学内用療法）を中心に－】を一部動画公開しました。

膵・消化管神経内分泌腫瘍の疫学

本邦においては膵消化管NETの中でも、特に膵と直腸に多く、小腸（中腸）は少ないとされますが、欧米では、消化管は小腸に多く直腸に少ないとされ、発生部位には人種差があると考えられています。

神経内分泌腫瘍の分類

膵・消化管NETは、部位や進行度だけでなく、さまざまな観点から分類され、治療方針を決めるうえで考慮されます。

1.腫瘍の発生部位による分類

NETは、部位のみでなく、発生学的な分類である前腸、中腸、後腸の3つに分けて治療方針が考慮されます。

前腸から後腸のそれぞれの臓器

前腸	肺・気管支・胃・十二指腸・膵
中腸	小腸・虫垂・結腸右半
後腸	結腸左側・直腸

2.ステージ（進行度）の違いによる分類（TNM分類）

UICC(国際対がん連合)による分類が用いられますが、NETのTNM分類は他癌腫やNECとは別個に扱われています。また、膵NETと消化管NETでもT分類が異なります。
TNM分類は以下の3つの要素から進行度をstageIからIVに分類します。

 

UICC TNM分類

 

膵NETの場合

T-原発腫瘍

• TX 原発腫瘍の評価が不可能
• T0 原発腫瘍を認めない
• T1 膵内に限局し、最大径が2cm以下の腫瘍
• T2 膵内に限局し、最大径が2cmを越えるが4cm以下の腫瘍
• T3 膵内に限局し、最大径が4cmを越える腫瘍または十二指腸もしくは胆管に浸潤する腫瘍
• T4　隣接する臓器（胃、脾、結腸、副腎）または大血管（腹腔動脈幹または上腸間膜動脈）の血管壁に浸潤する腫瘍

 

N-所属リンパ節

• NX 所属リンパ節転移の評価が不可能
• N0 所属リンパ節転移なし
• N1 所属リンパ節転移あり

 

M-遠隔転移

• M0 遠隔転移なし
• M1 遠隔転移あり

 

病期

I期	T1	N0	M0
II期	T2,3	N0	M0
III期	T4	N0	M0
	Tに関係なく	N1	M0
IV期	Tに関係なく	Nに関係なく	M1

 

消化管NETの場合

消化管NETは胃、十二指腸、小腸、虫垂、結腸で各々、詳細に分類されています。特にT分類は、消化管NETでは、臓器毎に浸潤深度に加え、腫瘍径が治療方針および予後と強く相関するためです。ここでは、消化管NETのTNM分類の詳細は割愛します。

 

3.悪性度の違いによる分類（WHO分類）

細胞増殖に関連するKi-67指数や核分裂像の比率を用いた分類で、NETに特徴的な分類になります。Ki-67指数とは、核分裂期にある腫瘍細胞の割合のことです。

腫瘍から採取した組織を用いて、Ki67による免疫染色を行い顕微鏡で観察し、Ki67陽性細胞と陰性細胞の割合から算出します。この指数が大きいほど増殖スピードが速いことを意味します。核分裂像も同様にHE染色で、核分裂をしている細胞の個数が、20視野にいくつあるかを調べます。数字が大きいほど、増殖スピードが速いことを意味します。

膵消化管NETは2010年にWHO分類（消化器）において、このKi67指数や核分裂像によりNET-G1,G2,NECの3つに分類されました。

膵NETについては、2017年のWHO分類（内分泌臓器）にて、NECの部分が細分化され、NET-G3という新しい定義が組み入れられ、NET-G1,G2,G3、NEC-G3の4つに分類されました。

さらに2019年にWHO分類（消化器）が改訂され消化管においても膵NET G3の定義がそのまま組み込まれ、膵・消化管とも同じ悪性度分類に統一されました。

膵・消化管のWHO分類2019

形態 （分化度）	分類/グレード	Ki-67指数	核分裂像数 （/10HPF）	特徴
高 分 化 型	NET G1	＜3％	＜2	増殖能は低く、 低から中悪性度
	NET G2	3から20％	2から20
	NET G3	20％＜	20＜
低 分 化 型	NEC（G3） 小細胞型 大細胞型	20％＜	20＜	増殖能は高く、 高悪性度

4.ホルモン症状の違いによる分類（TNM分類）

NETはホルモン産生症状を有する機能性（症候性）とホルモン産生症状のない非機能性（非症候性）に大別されます。これもNETに特徴的な分類になり、治療方針を決定する上でとても大切です。

機能性NET

	主な症状	関連ホルモン
インスリノーマ	低血糖症状（冷汗、動悸、意識障害、記憶力低下、異常行動）	インスリン
ガストリノーマ	再発性消化性潰瘍、逆流性食道炎、下痢	ガストリン
グルカゴノーマ	移動性紅斑、糖尿病、体重減少、貧血	グルカゴン
VIPオーマ	水様性下痢、低カリウム血症	VIP
セロトニン産生腫瘍	皮膚潮紅、下痢、喘息、心疾患	セロトニン、アミン

5.遺伝子疾患の有無による分類

膵・消化管NETの90％以上は孤発性に発生しますが、中には、生殖細胞系遺伝子の病的変異に伴って発生する遺伝性疾患（いわゆる遺伝）があります。
遺伝性に発症するタイプのNETの頻度は膵・消化管NET 全体の5－10％と決して多くはありませんが、NETが診断されたことを契機に、遺伝性疾患が発見されることもあります。
NETを生じうる遺伝性疾患には、さまざまなものがあり、多発性内分泌腫瘍症1型（Multiple endocrine neoplasia type 1 : MEN1）、フォンヒッペル・リンダウ病（von Hippel-Lindau disease：VHL）、神経線維腫症1型／フォンレックリングハウゼン病（nuerofibromatosis type 1/ von Recklinghausen disease）、および結節性硬化症／プリングル病（tuberous sclerosis / Bourneville-Pringle disease）が知られています。

 膵消化管NETの原因となる遺伝性腫瘍の一覧

MEN1型の約60％、VHLの約8～17％に膵・消化管NETを合併すると言われ、MEN1型が膵・消化管NETの合併が最も多いです。
また、膵NET全体の4～10％はMEN1 を背景に発症するとされています（膵NET全体 に占めるVHLの割合についてはデータがありません。膵・消化管NET の患者さんのなかからMEN1型やVHL の患者を適切に診断することは極めて重要です。その理由として

1. MEN1型やVHLなどの遺伝性疾患に伴う膵・消化管NETでは散発性に発症したNETとは異なる治療方針が求められること。
2. MEN1型やVHL と診断が確定した場合には、MEN1 であれば副甲状腺や下垂体の病気、VHL であれば網膜および中枢神経の血管芽腫や腎癌など、ほかの併発病変の早期診断,早期治療を目的としたサーベイランスを行う必要があること
3. MEN1,VHL のいずれも常染色体優性遺伝性疾患であり、ひとりの患者の診断を確定することにより、まだ診断されていないリスクのある血縁者を発症前遺伝学的検査によって確定し,早期診断および早期治療を可能にする可能性があることの3つが挙げられます。
   MEN1型やVHLを疑う臨床像や家族歴を有する場合には、遺伝学的検査（血液検査になります）を実施することが推奨されています。

MENI型について

MEN1型の発症頻度はおおよそ3万人に1人程度と推定されています。MEN1型の主な病気としては、副甲状腺機能亢進症、下垂体腺腫、膵・消化管NETの3つが挙げられます。それぞれの罹患率は、副甲状腺機能亢進症が約90%以上、下垂体腺腫が30～60%、 膵・消化管NET50～70%とされています。膵消化管NETの発生部位は様々ですが、膵NETが最も多いです。また、膵内に多発性に小さなNETが散発していることもが多く,手術の適応と術式の決定には腫瘍の数やサイズ、内分泌症状の有無を考慮することが推奨されています。
膵消化管NETの他に、胸腺NETも罹患しやすいです。胸腺NET はMEN1型の2.5-5%程度と頻度は少ないですが、悪性度が高く予後不良ですので、注意が必要です。
膵・消化管神経内分泌腫瘍(NEN)診療ガイドラインにおいても膵消化管NETの診断の時点からMEN1型を疑うこと、除外することを行うことが重要であると記載されています。MEN1型に伴って発生する膵消化管NET（MEN1型を積極的に疑うべき膵・消化管NET）の特徴は下記の通りです。

多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1型）を積極的に疑う膵・消化管NET

• 多発性膵・消化管NET
• 再発性膵・消化管NET
• ガストリノーマ（年齢を問わない）
• 若年のインスリノーマ
• 高カルシウム血症の合併
• MEN1関連腫瘍の合併
• MEN1関連腫瘍の家族歴

VHLについて

VHL に生じる主な病変とその罹患率は,中枢神経系（主に小脳,脳幹,脊髄）の血管芽腫60～80％,網膜血管腫40～70％,腎癌 20～50％,褐色細胞腫 10～20％,膵漿液性嚢胞 17～61％,膵NET 8～17％となっています。多発性・再発性に若年で発症することが特徴です。
VHLに伴う膵NETは、比較的大人しい場合が多いため、最大腫瘍径2 cm 以上かつ腫瘍のダブリングタイム（腫瘍径が2倍になるまでの期間）が500 日以下を目安として切除適応を決定することと膵・消化管神経内分泌腫瘍(NEN)診療ガイドラインでも推奨しています。

神経内分泌腫瘍の診断

画像診断と組織診断の両者が重要です。

消化管NETは、胃カメラや大腸カメラにて直接腫瘍を観察し、病変を生検することが可能です。小腸NETに対しても、近年の内視鏡診断の進歩から、カプセル内視鏡や小腸内視鏡を使って診断することが可能となりました。

内視鏡検査・治療についてはこちら。

一方、膵NETは腹部USや超音波内視鏡（EUS）、造影CT、MRI検査などで発見されます。インスリノーマやガストリノーマなどの機能性NETは、非常に小さくて見つかりにくいことがあり注意が必要です。組織診断は、超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA)により行われます。

組織診断は、NETかどうかの診断に加えて、前述のKi67指数や悪性度分類を正確に診断することも大切です。

オクトレオスキャン（ソマトスタチン受容体シンチグラフィー）

高分化NET（NETG1、G2,一部のNET-G3）はソマトスタチン受容体という、本来、神経内分泌細胞に備わっている受容体を高頻度で発現しています。その特徴を利用し、ソマトスタチンの類似物質であるペンテトレオチドに診断用の放射性同位元素であるインジウム（111In）を標識した放射性医薬品（商品名：オクトレオスキャン）を注射し、撮影を行うことで、全身のNETの存在部位がわかります。NETが疑われるものの既存の画像診断法では病巣を確認できていない場合に有効です。また、ソマトスタチン受容体の発現の有無を調べることで、ソマトスタチン受容体を用いた治療薬（ソマトスタチンアナログ製剤やPRRTなど）の治療適応を考慮する際にも用いられます。

神経内分泌腫瘍（NETG1からG3）の治療

NETの治療には、手術、局所療法、薬物療法があります。

外科手術

NETの治療法の第一選択は手術（内視鏡切除、外科的切除）で、根治を望むことができる治療です。NETの場合は、遠隔転移を有する場合（特に肝転移）でも、外科的切除は考慮されます。また、外科切除で腫瘍を全て取り切ることが困難な場合でも、減量手術による機能性症状の緩和や予後の延長が期待できる可能性もあります。

局所療法

NETでは腫瘍が肝臓に転移することが多く、肝臓に転移した腫瘍はすべて切除できないことがあります。その場合は、カテーテルを使って肝臓のがん細胞を死滅させたり、針を用いて腫瘍を焼く、ラジオ波焼灼術などの局所療法を行います。

薬物療法

近年、膵・消化管原発の神経内分泌腫瘍を中心に新たな薬物療法が開発され日本でも使用されています。

ソマトスタチンアナログ（オクトレオチド、ランレオチド）

元来、ソマトスタチンアナログ製剤は、機能性NETに対する症状緩和を目的として投与されていました。しかし、オクトレオチドやランレオチドには非機能性NETに対して、抗腫瘍効果を有することも臨床試験の結果、証明されました。この結果、オクトレオチドは、消化管NETに、ランレオチドは、膵消化管NETに対して保険適応となっています。

エベロリムス

エベロリムスは、NETの細胞増殖に中心的に関わるmTORを標的とした薬剤です。膵NETにおいて治療効果が認められ2011年から使用されてきましたが、肺、消化管、原発不明のNETに対してもその有効性が証明され、2016年からは、全てのNETに対して使用可能となっています。

スニチニブ

スニチニブは血管新生増殖因子受容体を特異的に阻害する薬剤です。膵NETに対し有効性が示唆されたため、2011年より膵NETに対して使用されます。

ストレプトゾシン

ストレプトゾシンはニトロウレア系に属するアルキル化剤であり、WHO分類によるNETの概念が提唱される以前に臨床試験での安全性と有効性が検証され、欧州においてはエベロリムスやスニチニブが登場する前から使用されています。日本でも2015年より膵消化管NETに対して使用されます。

放射性核種標識ペプチド療法（Peptide receptor radionuclide therapy；PRRT）

PRRTとは、NETにあるソマトスタチン受容体に親和性の高いペプチドに放射性物質（ラジオアイソトープ）を結合させた薬剤を患者さんに注射し、体中から放射線照射する治療で内用療法とも言われています。欧米で行われた臨床試験（NETTER-1）において、中腸原発のNETに対し有効性が報告されました。PRRT はNETの治療法として欧米では広く行われていますが、日本ではできない治療であったため、PRRTを希望される患者さんは、これまで海外へ渡航しないと受けられない状態でした。しかし、PRRTの治療薬が2021年8月に保険適用となりましたので、2021年10月以降、国内においてPRRTの治療が受けられる施設が増えてきています。これは患者さんにとっては大きな福音であります。

啓発ポスター

患者会支援団体の皆さんとの連携・協働を通して作成した
「11月は神経内分泌腫瘍啓発月間」ポスター

希少がんリーフレット

執筆協力者