更新日 : 2025年12月1日

主要論文 (Selected Publications)

当研究室の代表的な研究成果です。クリックすると詳細な論文内容が表示されます。

1. 合成致死標的としてのUSP8の発見 (Ovarian Cancer)

Saito R, Fukushima M, Sasaki M, Okamoto A, Ogiwara H*.
Targeting USP8 Causes Synthetic Lethality through Degradation of FGFR2 in ARID1A-Deficient Ovarian Clear Cell Carcinoma.
NPJ Precis Oncol. 2025;9(1):69. [論文リンク]
【要約】 卵巣明細胞がんの半数以上で見られるARID1A欠損に着目し、合成致死標的として脱ユビキチン化酵素「USP8」を同定しました。USP8阻害はFGFR2タンパク質の分解を促進し、下流のSTAT3経路を遮断することで、ARID1A欠損がん細胞に選択的な細胞死を誘導することを明らかにしました。

2. cBAF欠損がんに対するCBP/p300阻害 (Lung & Rare Cancers)

Sasaki M, Kato D, Yoshida H, Shimizu T, Ogiwara H*.
Efficacy of CBP/p300 Dual Inhibitors against De-repression of KREMEN2 in cBAF-Deficient Cancers.
Cancer Res Commun. 2025;5(1):24-38. [論文リンク]
【要約】 SWI/SNF複合体の中でもcBAFサブコンプレックスが欠損しているがん（SMARCA4欠損肺がん、滑膜肉腫など）に対し、CBP/p300同時阻害が有効であることを発見しました。この阻害は、アポトーシス抑制因子KREMEN2の異常発現を抑え込み、がん細胞を死滅させる新たな治療戦略となります。

3. SMARCB1欠損がんのパラログ同時阻害 (Sarcoma)

Sasaki M, Kato D, Murakami K, Yoshida H, Takase S, Otsubo T, Ogiwara H*.
Targeting dependency on a paralog pair of CBP/p300 against de-repression of KREMEN2 in SMARCB1-deficient cancers.
Nat Commun. 2024;15(1):4770. [論文リンク]
【要約】 難治性肉腫（ラブドイド腫瘍など）の原因であるSMARCB1欠損に対し、パラログ酵素であるCBPとp300を「同時に」阻害することで強力な合成致死が誘導されることを解明しました。KREMEN2の転写制御を介したこのメカニズムは、エピゲノム治療の新たな可能性を示しています。

4. SWI/SNF欠損とグルタチオン代謝脆弱性 (Metabolism)

Sasaki M, Ogiwara H*.
Efficacy of glutathione inhibitor eprenetapopt against the vulnerability of glutathione metabolism in SMARCA4-, SMARCB1- and PBRM1-deficient cancer cells.
Sci Rep. 2024;14(1):31321. [論文リンク]
【要約】 SWI/SNF複合体（ARID1A, SMARCA4, SMARCB1, PBRM1）の欠損が、共通してアミノ酸トランスポーターSLC7A11の発現低下を引き起こすことを発見しました。これによりグルタチオン合成能が低下した「代謝の弱点」を突き、Eprenetapopt等の薬剤が広範ながん種に有効である可能性を示しました。

5. ARID1A欠損がんの代謝標的治療 (Cancer Cell Vulnerability)

Ogiwara H*., Takahashi K., Sasaki M., Kuroda T., Yoshida H., Watanabe R., Maruyama A., Makinoshima H., Chiwaki F., Sasaki H., Kato T., Okamoto A., Kohno T*.
Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Cancers.
Cancer Cell. 2019;35(2):177-190.e8. [論文リンク]
【要約】 ARID1A欠損がんがグルタチオン代謝に依存していることを世界で初めて発見した記念碑的論文です。合成酵素GCLCを阻害することで、活性酸素（ROS）を爆発的に増加させ、がん細胞を選択的に死滅させる新しい治療概念（合成致死）を提唱しました。

全論文リスト (Full Publication List)

＜2025年＞

Saito R^#, Fukushima M^#, Sasaki M, Okamoto A, Ogiwara H*
Targeting USP8 Causes Synthetic Lethality through Degradation of FGFR2 in ARID1A-Deficient Ovarian Clear Cell Carcinoma
NPJ Precis Oncol. 9(1):69. 2025
doi: 10.1038/s41698-025-00850-8. PMID: 40074856
【要約】 卵巣明細胞がんの半数以上で見られるARID1A欠損に着目し、合成致死標的として脱ユビキチン化酵素「USP8」を同定しました。USP8阻害はFGFR2タンパク質の分解を促進し、下流のSTAT3経路を遮断することで、ARID1A欠損がん細胞に選択的な細胞死を誘導することを明らかにしました。

Sasaki M, Kato D, Yoshida H, Shimizu T, Ogiwara H*.
Efficacy of CBP/p300 Dual Inhibitors against De-repression of KREMEN2 in cBAF-Deficient Cancers.
Cancer Res Commun. 5(1):24-38. 2025
doi: 10.1158/2767-9764.CRC-24-0484. PMID: 39625239
【要約】 SWI/SNF複合体の中でもcBAFサブコンプレックスが欠損しているがん（SMARCA4欠損肺がん、滑膜肉腫など）に対し、CBP/p300同時阻害が有効であることを発見しました。この阻害は、アポトーシス抑制因子KREMEN2の異常発現を抑え込み、がん細胞を死滅させる新たな治療戦略となります。

＜2024年＞

Sasaki M, Kato D, Murakami K, Yoshida H, Takase S, Otsubo T, Ogiwara H*.
Targeting dependency on a paralog pair of CBP/p300 against de-repression of KREMEN2 in SMARCB1-deficient cancers.
Nat Commun. 15(1):4770. 2024
doi: 10.1038/s41467-024-49063-w. PMID: 38839769
【要約】 難治性肉腫（ラブドイド腫瘍など）の原因であるSMARCB1欠損に対し、パラログ酵素であるCBPとp300を「同時に」阻害することで強力な合成致死が誘導されることを解明しました。KREMEN2の転写制御を介したこのメカニズムは、エピゲノム治療の新たな可能性を示しています。

Sasaki M, Ogiwara H*.
Efficacy of glutathione inhibitor eprenetapopt against the vulnerability of glutathione metabolism in SMARCA4-, SMARCB1- and PBRM1-deficient cancer cells.
Sci Rep. 14(1):31321. 2024
doi: 10.1038/s41598-024-82753-5. PMID: 39732845
【要約】 SWI/SNF複合体（ARID1A, SMARCA4, SMARCB1, PBRM1）の欠損が、共通してアミノ酸トランスポーターSLC7A11の発現低下を引き起こすことを発見しました。これによりグルタチオン合成能が低下した「代謝の弱点」を突き、Eprenetapopt等の薬剤が広範ながん種に有効である可能性を示しました。

荻原秀明.
機能喪失型変異と治療薬開発（合成致死）
がんゲノムペディア. 189-190. 2024
https://www.yodosha.co.jp/yodobook/book/9784758121309/

＜2023年＞

Kanada R*, Kagoshima Y, Suzuki T, Nakamura A, Funami H, Watanabe J, Asano M, Takahashi M, Ubukata O, Suzuki K, Aikawa T, Sato K, Goto M, Setsu G, Ito K, Kihara K, Kuroha M, Kohno T, Ogiwara H, Isoyama T, Tominaga Y, Higuchi S, Naito H.
Discovery of DS-9300: A Highly Potent, Selective, and Once-Daily Oral EP300/CBP Histone Acetyltransferase Inhibitor.
J Med Chem. 66(1):695-715. 2023
doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01641. PMID: 36572866.

＜2022年＞

Kobayashi Y*, Takeda T, Kunitomi H, Chiwaki F, Komatsu M, Nagai S, Nogami Y, Tsuji K, Masuda K, Ogiwara H, Sasaki H, Banno K, Aoki D.
Response Predictive Markers and Synergistic Agents for Drug Repositioning of Statins in Ovarian Cancer.
Pharmaceuticals. 15(2):124. 2022
doi: 10.3390/ph15020124. PMID: 35215239

＜2020年＞

Sasaki M and Ogiwara H*.
Synthetic Lethal Therapy Based on Targeting the Vulnerability of SWI/SNF Chromatin Remodeling Complex-Deficient Cancers.
Cancer Science. 111(3):774‐782. 2020 (Review Article)
doi: 10.1111/cas.14311. PMID: 31955490

【要約】 SWI/SNF欠損がんに対する合成致死戦略を包括的に解説したレビュー論文。転写、DNA修復、複製の脆弱性を標的とした最新の治療開発動向を網羅しています。

Sasaki M, Chiwaki F, Kuroda T, Komatsu M, Matsusaki K, Kohno T, Sasaki H, Ogiwara H*.
Efficacy of Glutathione Inhibitors for the Treatment of ARID1A-Deficient Diffuse-Type Gastric Cancers.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 522(2):342-347. 2020
doi: 10.1016/j.bbrc.2019.11.078. PMID: 31761322

【要約】 難治性のびまん型胃がんにおいて、ARID1A欠損とグルタチオン代謝脆弱性の関連を実証しました。GSH阻害剤が胃がん治療の新たな選択肢となる可能性を示唆しています。

荻原秀明.
SWI/SNF クロマチンリモデリング複合体欠損がんを対象とした最適化治療
医学のあゆみ 272(1):129-138. 2020.
https://mol.medicalonline.jp/archive/search?jo=aa7ayuma&ye=2020&vo=272&issue=1

荻原秀明.
合成致死性で見出す新たながん治療標的
実験医学10月号, 38(16):2714-2721. 2020
https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/book/9784758125369/index.html

＜2019年＞

Ogiwara H*., Takahashi K., Sasaki M., Kuroda T., Yoshida H., Watanabe R., Maruyama A., Makinoshima H., Chiwaki F., Sasaki H., Kato T., Okamoto A., Kohno T*.
Targeting the Vulnerability of Glutathione Metabolism in ARID1A-Deficient Cancers.
Cancer Cell. 35(2):177-190.e8. 2019
doi: 10.1016/j.ccell.2018.12.009 PMID: 30686770
【要約】 ARID1A欠損がんがグルタチオン代謝に依存していることを世界で初めて発見した記念碑的論文です。合成酵素GCLCを阻害することで、活性酸素（ROS）を爆発的に増加させ、がん細胞を選択的に死滅させる新しい治療概念（合成致死）を提唱しました。

Kuroda T, Ogiwara H*, Sasaki M, Tahahashi K, Yoshida H, Kiyokawa T, Sudo K, Tamura K, Kato T, Okamoto A, Kohno T.
Therapeutic preferability of gemcitabine for ARID1A-deficient ovarian clear cell carcinoma.
Gynecol Oncol. 155(3):489-498. 2019
doi: 10.1016/j.ygyno.2019.10.002 PMID: 31604667

【要約】 既存薬ゲムシタビンが、ARID1A欠損卵巣がんに対して特異的に高い効果を示すことを発見。臨床検体や多剤耐性症例での有効性も確認し、ドラッグ・リポジショニングの可能性を拓きました。

＜2018年以前＞

荻原秀明、河野隆志
クロマチンリモデリング遺伝子欠損がんの合成致死性に基づく最適化治療
医学のあゆみ 266 (11) 859-864, 2018.
https://mol.medicalonline.jp/archive/search?jo=aa7ayuma&ye=2018&vo=266&issue=11

Kanke Y, Shimomura A, Saito M, Honda T, Shiraishi K, Shimada Y, Watanabe R, Yoshida H, Yoshida M, Shimizu C, Takahashi K, Totsuka H, Ogiwara H, Hirose S, Kono K, Tamura K, Okamoto A, Kinoshita T, Kato T, Kohno T.
Gene aberration profile of tumors of adolescent and young adult females.
Oncotarget. 9(5):6228-6237. 2017
doi: 10.18632/oncotarget.23765. PMID: 29464067

Ogiwara H., Sasaki M., Mitachi T., Oike T., Higuchi S., Tominaga Y., Kohno T.
Targeting p300 addiction in CBP-deficient cancers causes synthetic lethality via apoptotic cell death due to abrogation of MYC expression
Cancer Discov. 6(4):430-445. 2016
doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0754. PMID: 26603525
【要約】 CBP欠損がんがパラログであるp300に依存（Addiction）していることを発見。p300阻害によりMYCの発現が抑制され、合成致死が誘導されることを証明しました。

Alagoz M, Katsuki Y, Ogiwara H, Ogi T, Shibata A, Kakarougkas A, Jeggo P.
SETDB1, HP1 and SUV39 promote repositioning of 53BP1 to extend resection during homologous recombination in G2 cells.
Nucleic Acids Res. 43(16):7931-7944. 2015
doi: 10.1093/nar/gkv722. PMID: 26206670

Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Nirodi CS, Ogiwara H, Makino H, Kimura Y, Hirota Y, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T.
The EGFR mutation status affects the relative biological effectiveness of carbon-ion beams in non-small cell lung carcinoma cells.
Sci Rep. 5: 11305. 2015
doi: 10.1038/srep11305. PMID: 26065573

Oike T., Ogiwara H., Amornwichet N., Nakano T., Kohno T.
Chromatin-regulating proteins as targets for cancer therapy.
J Radiat Res. 55(4):613-628. 2014
doi: 10.1093/jrr/rrt227. PMID: 24522270

Oike T., Ogiwara H., Nakano T., Kohno T.
Proposal for a synthetic lethality therapy using the paralog dependence of cancer cells--response.
Cancer Res. 74(17):4948-4949. 2014
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0674. PMID: 25136072

Oike T., Komachi M., Ogiwara H., Amornwichet N., Saitoh Y., Torikai K., Kubo N., Nakano T., Kohno, T.
C646, a selective small molecule inhibitor of histone acetyltransferase p300, radiosensitizes lung cancer cells by enhancing mitotic catastrophe.
Radiother Oncol. 111(2):222-227. 2014.
doi: 10.1016/j.radonc.2014.03.015. PMID: 24746574

Watanabe R., Ui A., Kanno S., Ogiwara H., Nagase T., Kohno T., Yasui A.
SWI/SNF factors required for cellular resistance to DNA damage include ARID1A and ARID1B and show interdependent protein stability.
Cancer Res. 74(9):2465-2475. 2014
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3608. PMID: 24788099

Kato K., Nakajima K., Ui A., Muto-Terao Y., Ogiwara H., Nakada S.
Fine-tuning of DNA damage-dependent ubiquitination by OTUB2 supports the DNA repair pathway choice.
Mol Cell 53(4):617-630. 2014
doi: 10.1016/j.molcel.2014.01.030. PMID: 24560272

Nakaoku T, Tsuta K, Ichikawa H, Shiraishi K, Sakamoto H, Enari M, Furuta K, Shimada Y, Ogiwara H, Watanabe S, Nokihara H, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Ishigame T, Schetter AJ, Okayama H, Harris CC, Kim YH, Mishima M, Yokota J, Yoshida T, Kohno T.
Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma.
Clin Cancer Res. 20(12):3087-3093. 2014
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0107. PMID: 24727320

Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Ogiwara H, Tsuchiya N, Yamauchi M, Saitoh Y, Sekine R, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T.
Carbon-ion beam irradiation kills X-ray-resistant p53-null cancer cells by inducing mitotic catastrophe.
PLoS One. 9(12):e115121. 2014
doi: 10.1371/journal.pone.0115121. PMID: 25531293

Mizukami T., Shiraishi K., Shimada Y., Ogiwara H., Tsuta K., Ichikawa H., Sakamoto H., Kato M., Shibata T., Nakano T., Kohno, T.
Molecular mechanisms underlying oncogenic RET fusion in lung adenocarcinoma.
J Thorac Oncol. 9(5):622-630. 2014
doi: 10.1097/JTO.0000000000000135. PMID: 24722152

Ui A., Ogiwara H., Nakajima S., Kanno S., Watanabe R., Harata M., Okayama H., Harris C. C., Yokota J., Yasui A., Kohno, T.
Possible involvement of LKB1-AMPK signaling in non-homologous end joining.
Oncogene. 33(13):1640-1648. 2014
doi: 10.1038/onc.2013.125. PMID: 23584481

Oike T., Ogiwara H., Tominaga Y., Ito K., Ando O., Tsuta K., Mizukami T., Shimada Y., Isomura H., Komachi M., Kohno T.
A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1.
Cancer Res. 73(17):5508-5518. 2013
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4593 PMID: 23872584
【要約】 BRG1欠損肺がんに対し、パラログであるBRMを阻害することで増殖を抑制できることを実証。パラログ合成致死の概念を確立した初期の重要論文です。

Ogiwara H., Ui A., Shiotani B., Zou L., Yasui A., Kohno, T.
Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as a sensitizer to PARP inhibitor.
Carcinogenesis. 34(11):2486-2497. 2013
doi: 10.1093/carcin/bgt240 PMID: 23825154

Oike T., Ogiwara H., Nakano T., Yokota J., Kohno T.
Inactivating mutations in SWI/SNF chromatin remodeling genes in human cancer.
Jpn J Clin Oncol. 43(9):849-855. 2013
doi: 10.1093/jjco/hyt101. PMID: 23904343

Ogiwara H., and Kohno T.
CBP and p300 histone acetyltransferases contribute to homologous recombination by transcriptionally activating the BRCA1 and RAD51 genes.
PLoS One. 7(12):e52810. 2012
doi: 10.1371/journal.pone.0052810. PMID: 23285190

Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Sakamoto H, Tsuta K, Furuta K, Shimada Y, Iwakawa R, Ogiwara H, Oike T, Enari M, Schetter AJ, Okayama H, Haugen A, Skaug V, Chiku S, Yamanaka I, Arai Y, Watanabe S, Sekine I, Ogawa S, Harris CC, Tsuda H, Yoshida T, Yokota J, Shibata T.
KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma.
Nat Med. 18(3):375-377. 2012
doi: 10.1038/nm.2644. PMID: 22327624

Oike T., Ogiwara H., Torikai K.,Nakano T., Yokota J., Kohno T.
Garcinol, a histone acetyltransferase inhibitor, radiosensitizes cancer cells by inhibiting non-homologous end joining.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 84(3):815-821. 2012
doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.017. PMID: 22417805

Ogiwara H., Ui A., Otsuka A., Satoh H., Yokomi I., Nakajima S., Yasui A., Yokota J., Kohno, T.
Histone acetylation by CBP and p300 at double-strand break sites facilitates SWI/SNF chromatin remodeling and the recruitment of non-homologous end joining factors.
Oncogene. 30(18):2135-2146. 2011
doi: 10.1038/onc.2010.592. PMID: 21217779

Ogiwara H., and Kohno T.
Essential factors for incompatible DNA end joining at chromosomal DNA double strand breaks in vivo.
PLoS One. 6(12):e28756. 2011
doi: 10.1371/journal.pone.0028756. PMID: 22194904

Li S, Kanno S, Watanabe R, Ogiwara H, Kohno T, Watanabe G, Yasui A, Lieber MR.
Polynucleotide kinase and aprataxin-like forkhead-associated protein (PALF) acts as both a single-stranded DNA endonuclease and a single-stranded DNA 3' exonuclease and can participate in DNA end joining in a biochemical system.
J Biol Chem. 286(42):36368-36377. 2011
doi: 10.1074/jbc.M111.287797. PMID: 21885877

Lan L., Ui A., Nakajima S., Hatakeyama K., Hoshi M., Watanabe R., Janicki S. M., Ogiwara H., Kohno T., Kanno S., Yasui, A.
The ACF1 complex is required for DNA double-strand break repair in human cells.
Mol Cell. 40(6):976-987. 2010
doi: 10.1016/j.molcel.2010.12.003. PMID: 21172662

Kohno T., Otsuka A., Girard L., Sato M., Iwakawa R., Ogiwara H., Sanchez-Cespedes M., Minna J.D., Yokota J.
A catalog of genes homozygously deleted in human lung cancer and the candidacy of PTPRD as a tumor suppressor gene.
Genes Chromosomes Cancer. 49(4):342-352. 2010
doi: 10.1002/gcc.20746. PMID: 20073072

Ogiwara H., Kohno T., Nakanishi H., Nagayama K., Sato M., Yokota J.
Unbalanced translocation, a major chromosome alteration causing loss of heterozygosity in human lung cancer.
Oncogene. 27(35):4788-4797. 2008
doi: 10.1038/onc.2008.113. PMID: 18408757

Ohuchi T, Seki M, Branzei D, Maeda D, Ui A, Ogiwara H, Tada S, Enomoto T.
Rad52 sumoylation and its involvement in the efficient induction of homologous recombination.
DNA Repair. 7:879-889. 2008

Ogiwara H., Ui A., Kawashima S., Kugou K., Onoda F., Iwahashi H., Harata M., Ohta K., Enomoto T., Seki M.
Actin-related protein Arp4 functions in kinetochore assembly.
Nucleic Acids Res. 35:3109-3117. 2007.

Ogiwara H., Ohuchi T., Ui A., Tada S., Enomoto T., Seki M.
Ctf18 is required for homologous recombination-mediated double-strand break repair.
Nucleic Acids Res. 35:4989-5000. 2007

Ogiwara H., Ui A., Enomoto T., Seki M.
Role of Elg1 protein in double strand break repair.
Nucleic Acids Res. 35:353-362. 2007

Ogiwara H., Enomoto T., Seki M.
The INO80 chromatin remodeling complex functions in sister chromatid cohesion.
Cell Cycle. 6: 1090-1095. 2007

Ogiwara H., Ui A., Lai MS., Enomoto T., Seki M.
Chl1 and Ctf4 are required for damage-induced recombinations.
Biochem Biophys Res Commun. 354:222-226. 2007

Kawashima S, Ogiwara H, Tada S, Harata M, Wintersberger U, Enomoto T, Seki M.
The INO80 complex is required for damage-induced recombination.
Biochem Biophys Res Commun. 355:835-841. 2007

Tomizawa Y, Ui A, Onoda F, Ogiwara H, Tada S, Enomoto T, Seki M.
Rad50 is involved in MMS-induced recombination between homologous chromosomes in mitotic cells.
Genes Genet Syst. 82:157-160. 2007

Ui A, Seki M, Ogiwara H, Lai MS, Yamamoto K, Tada S, Enomoto T.
Activation of a novel pathway involving Mms1 and Rad59 in sgs1 cells.
Biochem Biophys Res Commun. 356:1031-1037. 2007

Ogiwara H., Ui A., Onoda F., Tada S., Enomoto T., Seki M.
Dpb11, the budding yeast homolog of TopBP1, functions with the checkpoint clamp in recombination repair.
Nucleic Acids Res. 34:3389-3398. 2006

Ui A, Seki M, Ogiwara H, Onodera R, Fukushige S, Onoda F, Enomoto T.
The ability of Sgs1 to interact with DNA topoisomerase III is essential for damage-induced recombination.
DNA Repair. 4: 191-201. 2005