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ルタテラ

薬剤の正式名称は「ルテチウム オキソドトレオチド」ですが、商品名であるルタテラと呼ばれることが多いため、本ページではルタテラと表記します

目次

1. ソマトスタチンについて
2. ルタテラについて
3. ルタテラの対象となる患者さん
4. ルタテラによる副作用
5. ルタテラによる治療の実際
6. ルタテラ投与後の注意点
7. 国立がん研究センター病院でのルタテラの診療について
8. RI（ラジオアイソトープ）専用病室について
9. ルタテラの有効性に関する報告
10. ルタテラによる治療を希望される方の窓口

1. ソマトスタチンについて

人間の身体のなかには、生命を維持していくための環境のバランスを保つために様々なホルモンが存在しています。ソマトスタチンとは、もともと脳の一部（視床下部）や膵臓などから分泌されるホルモンの一種です。このソマトスタチンはソマトスタチン受容体というタンパク質と結合することで作用し、主に他のホルモンの働きにブレーキをかける作用があります。
このソマトスタチン受容体は、神経内分泌腫瘍の細胞の表面に高い頻度で異常に多く発現していることが知られています。ソマトスタチンが腫瘍細胞上のソマトスタチン受容体に結合すると、腫瘍細胞の増殖を抑える働きがあることが分かっていましたが、ソマトスタチンは生体内ですぐに分解されてしまうために効果を失ってしまう特徴があります。そこで、より長く効果が持続するソマトスタチンによく似た人工タンパク質であるソマトスタチンアナログが開発されるようになり、神経内分泌腫瘍による症状や、腫瘍の進行を遅らせるために用いられてきました。

 2. ルタテラについて

ルタテラは、ソマトスタチンアナログにルテチウム-177が結合した薬品であり、点滴によって投与されるとソマトスタチン受容体に結合することでルテチウム-177が腫瘍に取り込まれます。ルテチウム-177は放射性同位元素と呼ばれ、放射線を放出することで、腫瘍細胞の増殖を抑え、腫瘍が大きくなるのを抑えます。

放射線と聞くと、被ばくなどの危険なイメージを持たれる方も多いかもしれません。しかし、ルタテラに用いられるルテチウム-177が放出する放射線の多くは治療に有用なβ線（ベータ線）であり、体内では最大2.2mm程度（平均1mm未満）の範囲しか届かないという特徴があります。このため、腫瘍に取り込まれたルテチウム-177が放出するβ線は、腫瘍細胞を攻撃すると同時に、腫瘍の周りの正常細胞に与えるダメージが少ない利点があります。さらに、ルテチウム-177は一部でγ線（ガンマ線）という種類の放射線も放出するため、腫瘍に集まった薬剤を画像で描出することができる利点もあります。また、ルタテラが体内に投与されると大半が尿によって速やかに排泄されるため、大半の患者さんは投与の翌日には身体から放出される放射線量が定められた基準値よりも低下し、退院して日常生活を過ごして頂くことが可能となります。

3. ルタテラの対象となる患者さん

ルタテラによる治療の対象となるのは、神経内分泌腫瘍と診断された患者さんのうち、転移や再発、腫瘍の周囲や大事な血管への浸潤によって手術ができない患者さんです。このような状態は治癒が困難であり、症状の緩和や延命効果を期待して主に薬物による治療が行われています。現在の神経内分泌腫瘍に対して行われる薬物療法としては、ランレオチドやオクトレオチドといったソマトスタチンアナログのほか、エベロリムスやスニチニブといった分子標的薬による治療、そしてストレプトゾシンと5-FUの併用療法に代表される抗がん剤治療が行われます。ルタテラは『2. ルタテラについて』でも述べたように、ソマトスタチン受容体というタンパク質に結合することで効果を発揮します。従って、ソマトスタチン受容体が腫瘍に発現していることをあらかじめ確認する必要があります。ソマトスタチン受容体を確認する検査には、ソマトスタチン＝シンチグラフィーという検査や病理学的に確認する方法のほか、ソマトスタチン受容体を確認するための特殊なPET検査（⁶⁸Ga-DOTATATE PET検査と言います*）が挙げられます。詳しくは担当の先生にお尋ねください。

（DOTATATE-PET検査は欧米では広く用いられている検査ですが、2024年現在、日本では未承認となります）

ルタテラ投与後、患者さんは身体から放出される放射線量が退出のための定められた基準（退出基準）を下回るまでは、特別な準備がされた個室から出ることができません。この間は、医療従事者は被ばくを避けるために患者さんを直接介助することができませんので、トイレや食事などはご自身で行なって頂く必要があります。また、医師や看護師は患者さんを直接診察することが難しくなるため、コミュニケーションは主に病室内に置かれたタブレット端末などを介して取ることになりますので、ご注意ください。
また、ルタテラは腎臓から尿によって大部分が排泄されるため、腎機能が著しく低下している患者さんはルタテラが体内に留まり続けるために後述する副作用のリスクが高くなり、投与することができません。

ルタテラの治療が可能な患者さん

• 病理診断で神経内分泌腫瘍と診断されている方
• ソマトスタチン受容体シンチグラフィーや68Ga-DOTATATE PET検査などで、
• 腫瘍へのソマトスタチン受容体の発現が確認されている方
• 排尿や配膳・下膳、内服管理を介助なしに自分で行うことができる方
• 十分な腎機能が保たれている方
• 個室へ入院後もタブレット端末や内線電話を使って
  医療者とコミュニケーションすることができる方

4. ルタテラによる副作用

日本で行われた臨床試験における、代表的な副作用を示しています。（）内の数字はその副作用が出る割合です。

吐き気（67%）、下痢（52%）、食欲不振（52%）、リンパ球減少（48%）、だるさ（38%）、脱毛症（29%）、味覚障害（24%）、腎機能障害（17%）。

これらの副作用のうち、高い頻度で認められる吐き気を予防するために、当院ではルタテラの投与の際には前もって抗がん剤投与の際に用いられる強力な吐き気どめの薬を、複数組み合わせて使用しています。また、ルタテラは尿とともに体外に排泄されますが、その際に腎臓で再吸収されることによって腎機能障害を引き起こすことが知られています。そこで、ルタテラが腎臓で再吸収されることを妨げるライザケア*という点滴を同時に行うことで、腎臓の障害を予防します。

（薬剤の正式名称は「L-リシン塩酸塩、L-アルギニン塩酸塩」ですが、商品名であるライザケアと呼ばれることが多いため、本ページではライザケアと表記します）

このほか、頻度は少ないものの重篤な副作用として、海外では骨髄異形成症候群（こつずいいけいせいしょうこうぐん）（1%）、急性骨髄性白血病（きゅうせいこつずいせいはっけつびょう）（1%）が報告されていますので、ルタテラ治療後も慎重に経過をみて参ります。副作用が強く出た場合などは、次回以降の各薬剤の投与を延期したり、投与量を減らしたり、副作用を抑える薬を追加して副作用の程度をコントロールしながら治療を継続します。

この他に、点滴自体による影響として、血管外に薬剤が漏れたときに、皮膚障害が起こる可能性があります。そのため、点滴部位に腫れや発赤がみられたときは、早めに連絡してください。

主な副作用の解説

（1）吐き気、食欲不振

当院ではあらかじめ数種類の吐き気止めを組み合わせて予防的に使い、なるべく吐き気が出ないようにします。

（2）下痢

症状が軽い場合は下痢止めで軽快しますが、下痢の回数が増えてくると、脱水状態となり、命にかかわることもあります。長く続く場合には点滴による治療を行います。下痢があると便による被ばくのリスクもありますので、治療開始前に下痢がある場合には必ず担当医にお伝えください。

（3）リンパ球減少

白血球のなかでもリンパ球は、細菌やウイルス、寄生虫から身を守る役割（免疫機能）を担っているので、ある一定以上の数がないと感染症にかかりやすくなります。感染をおこすと、寒気、ふるえ、38°Cを越える熱が出ることがあります。このような症状が出た場合には、すぐに担当医にお知らせください。リンパ球の減少の程度がひどいときや熱を伴う場合は、抗菌薬の服薬、点滴などの治療が行われます。

（4）だるさ

だるさや疲労は多くの場合、休息することで良くなりますが、一部の方では休息してもなかなか良くならない場合や、日常的な動作も困難になるほどの強い「だるさ」「疲労」が現れることがあります。

（5）脱毛

治療終了後、しばらくすれば髪の毛が生え始め、徐々に元にもどります。

（6）味覚障害

味を感じる細胞や神経の障害、唾液分泌の減少、亜鉛（あえん）不足などが原因となります。味覚障害は、食べ物の味が変わってしまうために食事量が減り、栄養状態が悪化することがあります。治療終了後、しばらくすれば味覚障害は徐々に元にもどります。

（7）腎機能障害

身体のむくみや疲れやすさを自覚する場合もありますが、多くは血液検査によって明らかになります。腎機能の障害を示す検査値の異常がみられた場合には、ルタテラを減量したり、治療を休止あるいは中止することがあります。

（8）骨髄異形成症候群（こつずいいけいせいしょうこうぐん）

血液の細胞は、酸素を運搬する「赤血球」、止血にかかわる「血小板」、免疫機能を担う「白血球」の大きく3つの系統に分類されます。骨髄異形成症候群とは、骨髄の造血幹細胞（ぞうけつかんさいぼう）に異常が起き、正常な血液細胞が造られなくなる病気です。正常な血液細胞が減少することで、貧血、出血傾向、感染に伴う発熱などの症状が現れます。また、一部の患者さんでは、骨髄異形成症候群が進行し「急性骨髄性白血病（きゅうせいこつずいせいはっけつびょう）」に移行することがあります。

（9）急性骨髄性白血病（きゅうせいこつずいせいはっけつびょう）

骨髄で造血幹細胞に異常が起き、がん化した細胞（白血病細胞）が骨髄で異常に増える病気です。正常な血液細胞が減少することで、貧血、出血傾向、感染に伴う発熱などの症状が現れます。急性骨髄性白血病は進行が速いため、多くの場合、急に症状があらわれます。速やかな診断と治療の開始が重要です

5. ルタテラによる治療の実際

ルタテラの投与は入院で行われます。以下にその流れをお示しします。

1）投与の前日に入院して頂きます。ただし、この時点では個室での隔離は必要ありません。
2）投与当日の朝、担当医がルタテラ投与のために腕の血管に点滴の針を入れます。その後、吐き気どめの薬の投与を開始します。
3）引き続いてライザケアという腎臓を保護するための点滴を開始し、その次にルタテラを30分かけて点滴で投与します。

4）ライザケア投与終了後に点滴の針を抜去します。
5）ルタテラ投与後は、患者さんの身体から放出される放射線量が基準を下回るまでは、原則として病室から出ることはできません。それまで、医者や看護師とのコミュニケーションはタブレット端末などで行って頂きます。また、放射線量が基準を下回るまでは排尿の際には、一般病棟の特別な処置を講じた病室に入室されている場合は蓄尿を行い、RI専用病室に入室されている場合は便座に腰掛けて行って頂きます。
6）ルタテラの投与翌日の朝に放射線の線量測定を行い、線量が退出基準を下回っていれば、その日に退院となります。退院の際、ルタテラが病変部分に集積していることを確認するための画像検査（SPECT検査といいます）を行います。線量が退出基準を下回らなかった場合は退院を延期し、夕方に再度線量測定を行います。線量が退出基準を下回れば個室への隔離を解除し、翌日退院となりますが、線量が退出基準を下回らなかった場合には3日目の朝に線量測定を行います。上記のような流れを、線量が退出基準を下回るまで繰り返します。

図 ルタテラ治療前の造影CT検査

肝臓に多発する転移（矢印）を認めます。

図 ルタテラ投与直後に撮影したSPECT検査

カラーで表示されている部分は、ルタテラが集積している部分で、赤いほど集積が強いことを示しています。造影CT検査と比較すると、転移の部分にルタテラが集中的に集積していることがわかります。

6. ルタテラ投与後の注意点

退院後に日常生活を送っていただくにあたって以下のような点に注意して頂く必要があります。
ルタテラ投与後の3日間

• 患者さんの血液、尿、便に触れる可能性がある場合や、これらが付着した衣類に触れる場合は、ゴム製の使い捨て手袋を着用してから取り扱ってください。
• 患者さんの血液はトイレットペーパーなどで拭き取り、トイレに流すようにしてください。
• 患者さんの血液や尿、嘔吐したものなどに、手や皮膚が触れた場合は、触れた箇所をただちに石鹸で洗い、十分すすいでください。
• 入浴は家族の中で一番最後にしてください。入浴の後は洗剤でブラッシングするなどして浴槽をよく洗ってください。
• 排尿を促すために、水分を多めに摂ってください。
• 患者さんが着用していた衣類は、他のご家族の衣類とは別に洗濯してください。血液や尿が付着したシーツや下着などは、ゴム製の使い捨て手袋を着用して、十分に水洗いをしてから洗濯してください。
• 男性の患者さんも、座って排尿してください。
• トイレを使用した後は便器のふたを閉めて、2回流してください。
• 排便、排尿の後は、手を石鹸でよく洗ってください。
• 便器や床に尿や便がこぼれた場合は、トイレットペーパーなどで拭き取り、トイレに流すようにしてください。

ルタテラ投与後の1週間

• 子どもや妊婦との接触は最小限にとどめ、子どもを抱いたり、添い寝しないようにしてください。
• 性交渉は避けてください。
• 家族など同居する人とは可能な限り、1メートル以上離れて接するようにしてください。長時間接する必要があるときは、2メートル以上離れておくことが望ましいです。
• 他の人と同じベッドや布団で寝ることは避けてください。同じ部屋で寝るときは2メートル以上離れるようにしてください。
• 人ごみの多いところ（スーパー、ショッピングセンター、映画館、レストラン、スポーツ観戦など）への外出はできるだけ控えてください。
• 公共交通機関で移動する場合は、できるだけ他の人との距離をあけるようにしてください（1メートル以上）。同一の公共交通機関で6時間以上過ごさないようにし、同じ車両への乗車時間を減らしてください。タクシーで移動する場合は、運転手さんからできるだけ離れて座り、同じ運転手さんでの乗車時間を減らしてください。

ルタテラ投与後の3ヶ月間

• 授乳は避けるようにしてください。
• 放射線検知が行われる施設（空港や国境など）を利用する場合には、診断書などの診療証明書を携帯するようにしてください。

ルタテラ投与後の6ヶ月間

• 避妊するようにしてください。

7. 国立がん研究センター東病院でのルタテラの診療について

神経内分泌腫瘍は転移や増大によって痛みや腹部膨満感、食欲不振といった症状を引き起こすほかに、腫瘍細胞がさまざまなホルモンを作り出すことで、下痢や動悸、皮膚紅潮といった多彩なホルモン症状を引き起こすことがあります。このため、神経内分泌腫瘍の治療ではルタテラのような腫瘍の進行を抑えるための治療と並行して、このような症状をコントロールする必要があります。そこで当院では、神経内分泌腫瘍の診療を多く担当している肝胆膵内科が主な窓口となって診療にあたっています。さらに内科・放射線科の医師や看護師、薬剤師、放射線技師がルタテラの運営を行うためのチームを結成し、ルタテラの投与が承認されて以降、投与スケジュールを調整するだけでなく、月に1回の委員会を通じて副作用や問題点なども共有しつつ、診療の改善に取り組んでいます。

これまで、ルタテラによる治療は神経内分泌腫瘍の治療のなかでも、すでに様々な治療を受けてこられた患者さんを対象としていました。しかし、海外では最初に行われる治療（一次治療といいます）においてもルタテラが有効なことが報告され、ますますルタテラによる治療に対するニーズは増えるものと思われます。当院でのルタテラによる治療も増加傾向にありますが、今後もより多くの患者さんに治療が円滑かつ安全に行えるよう、ルタテラ運営チームは一丸となって努めています。

8. RI（ラジオアイソトープ）専用病室について

従来の医薬品と異なり、ルタテラのように放射能を含んだ医薬品は放射性医薬品と呼ばれています。
これまでの放射線治療（外照射）とは異なり、この放射性医薬品は病変にだけ放射線を届け、選択的に病変を治療することが可能であり、今後さらにさまざまな疾患への治療応用が期待されています。そこで当院では2024年5月から新たに、ルタテラだけでなく治験などにも対応可能なRI専用病室を設け、運用を開始しました。

この病室では患者さんが入院するだけでなく、ルタテラなどの放射性医薬品の調整・投与まで行う設備が整えられています。当院では、従来の一般病棟の特別な処置を講じた病室と、このRI専用病室を使用することで、一人でも多くの患者さんに治療が行えるよう心がけています。

9. ルタテラの有効性に関する報告

神経内分泌腫瘍に対する治療は、主に腫瘍の進行を抑えることを目的として行われます。このため、神経内分泌腫瘍に対する治療の有効性は、病気が悪化するまでの期間をどれだけ長くできるかが評価の基準になります。
ルタテラの有効性については、海外で行われた第III相試験（NETTER-1試験）で初めて明らかにされました。第III相試験とは、新しい治療法が従来の治療法と比べ、有効性や安全性の面で優れているかどうかを確認するために行われる比較試験で、NETTER-1試験ではソマトスタチンアナログが効かなくなった患者さんをランダムに振り分け、ルタテラかソマトスタチンアナログの増量いずれかの治療を受けて頂き、比較が行われました。結果は、ルタテラの方が有効（ルタテラを受けた患者さんの方が腫瘍が進行するまでの期間が長い）という結果でした。この試験は神経内分泌腫瘍のなかでも十二指腸の一部から小腸、そして大腸の一部までの臓器から生じたものを対象としていましたが、その後、膵臓をはじめ他の臓器から発生した神経内分泌腫瘍にも有効であるという報告が相次いだことから、現在では臓器を問わず、神経内分泌腫瘍全般に用いられています。その後、日本でもルタテラの有効性を検証するための臨床試験が行われ、日本人においてもルタテラが有効であることが示されたことから、ルタテラの日本国内での承認に至っています。
さらに近年では、細胞増殖が速い神経内分泌腫瘍の患者さんを対象に、一次治療としてルタテラとソマトスタチンアナログとの比較を行う第III相試験（NETTER-2試験）の結果が報告され、一次治療においてもルタテラの方が有効（ルタテラを受けた患者さんの方が腫瘍が進行するまでの期間が長い）という結果が報告されています。これまで、ルタテラは他の治療が効かなくなった患者さんを対象に行われることが多かったのですが、この試験の結果を受けて、一次治療でもルタテラは使われるようになっています。

10. ルタテラによる治療を希望される方の窓口

ルタテラによる治療に関する紹介やセカンドオピニオンを希望の方は
国立がん研究センター東病院　肝胆膵内科（担当：今岡・池田）を受診してください。
（受診の流れhttps://www.ncc.go.jp/jp/ncce/d001/consultation/index.html）